Initiation d'analogues expérimentaux de la dégénérescence striatonigrique

par Imad Ghorayeb

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Neurosciences et Pharmacologie

Sous la direction de François Tison.

Soutenue en 2001

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    La dégénérescence striatonigrique (DSN est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par un syndrome parkinsonien dopa-résistant dû à l'atteinte combinée de la substance noire compacte (SNc) et du striatum. Le développement d'analogues expérimentaux reproduisant les conditions anatomiques de cette maladie offre l'opportunité d'étudier les modifications motrices et leur physiopathologie. Nous avons démontré la faisabilité de tels analogues expérimentaux à la fois chez le rongeur et pour la première fois chez le primate non-humain. Pour ceci, nous avons combiné une liaison striatale avec une lésion nigrale chez le rat, en utilisant uns stratégie stéréotaxique de "double toxine - double lésion" avec l'acide quinolinique (AQ) et la 6-OHDA, et de "toxine unique-double lésion" avec le MPP+. Chez le primate non humain, nous avons utilisé une stratégie systémique par injections séquentielles et chroniques de MPTP et d'acide 3-nitropropionique (3NP). Les résultats obtenus chez le rongeur plaident en faveur d'un dysfonctionnement moteur "spécifique" au groupe atteint de la double lésion (AQ + 6-OHDA). Ce dysfonctionnement apparaît différent de celui obtenu par une lésion striatale unique (groupe AQ) ou par une lésion seule de la SNc (groupe 6-OHDA). Chez le primate, l'aspect clinique le plus marquant était le développement successif d'un syndrome parkinsonien dopa-sensible puis dopa-résistant. Ce dernier était associé à une perte des neurones des deux voies de sorties striatalres, similaire à celle observée dans la DSN. Au total, nous avons montré que le syndrome moteur et les lésions anatomiques de la DSN pouvaient être reproduits à la fois chez le rongeur et chez le primate. Ceci nous permettra de développer à terme de nouvelles stratégies thérapeutiques (neuroprotection, neurorestauration et stimulation cérébrale profonde) dans cette maladie actuellement dépourvue de traitement efficace.

  • Titre traduit

    Towards animal models of striatonigral degeneration


  • Résumé

    L-Dopa-unresponsive parkinsonism dominates the clinical syndrome of striatonigral degeneration (SND), a severe neurodegenerative disease which is caracterized by a dual pathology affecting nigral dopaminergic neurons and striatal output neurons. Experimental models reproducing salient pathological features are needed to better understand the underlying pathophysiology of motor signs and dopa-unresponsiveness. We demonstrated the feasibility of such models in rodents as well as, and for the first time, in non-human primates. In rodents, a "double toxin-double lesion" using quinolinic acid (QA) + 6-OHDA and a "single toxin-double lesion" stereotaxic approache using MPP+ were explored, while in non-human primates systemic and sequential chronic MPTP + 3-nitropropionic acid (3NP) injections was used. In rodents, "specific" motor symptoms were induced by the combined striatal and nigral lesion that were different from those induced by a single striatal or nigral lesion. In primates, the most relevant clinical aspect is the subsequent occurence of a L-Dopa-responsive then of a L-Dopa-unresponsive parkinsonism. The latter was associated with a decreased density of dopaminoceptive medium spiny neurons of both the indirect and direct striatal outflow pathways as observed in SND. Altogether, our results clearly demonstrate that basic SND clinical and pathological features can be reproduced in rodents as well as in non-human primates. These models will be helpful for exploring new therapeutics strategies (neuroprotection, neurorestoration, deep brain stimulation) prior to clinical applications.

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Informations

  • Détails : 172 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.150-172

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé - Josy Rieffers.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2001-890
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