Etude des déterminants de l'activité de l'Irinotécan sur les cancers colorectaux

par Valérie Pavillard

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie Santé

Sous la direction de Jacques Robert.

Soutenue en 2001

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Les agents anticancéreux de la famille des camptothécines, dont l'irinotécan, stabilisent les complexes de clivage ADN-topoisomérase I conduisant à des cassures double-brin de l'ADN, toxiques pour la cellule cible. L'irinotécan est actif sur les cancers colorectaux ; c'est un pro-médicament qui est activé en métabolite actif SN-38 par des carboxylestérases microsomales. Nous avons recherché plusieurs facteurs cellulaires potentiellement impliqués dans l'activité de l'irinotécan sur les cancers colorectaux afin de chercher leur relation éventuelle avec la réponse tumorale : la topoisomérase I, cible de l'irinotécan ; les carboxylestérases, responsables de l'activation du médicament en SN-38 ; la protéine membranaire BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) qui serait responsable de l'expulsion du médicament hors de la cellule ; et la p53 capable d'activer la topoisomérase I et fréquemment mutée dans les cancers. Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié ces facteurs dans deux lignées tumorales coliques présentant une différence de sensibilité au médicament. Nous avons montré que l'accumulation intracellulaire de l'irinotécan ainsi que le status p53 pourraient expliquer cette différence de sensibilité. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons optimisé une technique de fractionnement subcellulaire sur différents organes sains et des tumeurs de rat afin de l'appliquer sur les biopsies humaines. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié les facteurs précédemment décrits sur des biopsies humaines provenant de patients traités pour un cancer colorectal par l'irinotécan afin de les relier à la réponse clinique. Nous avons observé que l'expression, la quantité et l'activité topoisomérase I étaient liées à la réponse tumorale : les répondeurs partiels orésentent des valeurs de ces paramètres plus élevés que les patients non répondeurs ; l'activité carboxylostérase, bien qu'elle soit plus élevée chez les patients répondeurs partiels, semble moins directement impliquée dans la réponse tumorale. Une étude prospective approfondie nous permettrait de vérifier les données observées dans cette étude rétrospective. A terme, nous espérons pouvoir guider le clinicien vers le choix de traitements contenant de l'irinotécan pour les patients présentant les caractéristiques cellulaires favorables à une réponse tumorale.

  • Titre traduit

    Study of predictive parameters of Irinotecan activity on colorectal cancer


  • Résumé

    Anticancer drugs of the camptothecin series are able to stabilise DNA-topoisomerase I cleavable complexes which lead double strand DNA breaks which are toxis to the target cells. Irinotecan is a semi-synthetic derivative of the camptothecin which is active in colorectal cancer ; it is in fact a pro-drug which needs to be transformed into an active metabolite. SN-38, by microsomal carboxylesterases. We studied several cellular parameters potentially involved in irinotecan activity in order to link them to tumor response : DNA topoisomerase I, the target of irinotecan ; carboxylesterases, which activate irinotecan ; BCRP membrane protein (Breast Cancer Resistance Protein) which is expected to expell irinotecan out of the cells ; and p53 which is able to activate topoisomerase I and is commonly mutated in cancers. In the first part of our work, we studied these parameters on two colorectal cancer cell lines which present different irinotecan sensitivity. We showed that intracellular accumulation of irinotecan and p53 status could explain this difference in sensitivity. In the second part of our work, we optimized a subcellular fractionation technique with normal and tumoral rat organs in order to apply it to human biopsies. In the third part of our work, we studied the cellular parameters previously described in normal and tumoral human biopsies obtained from patients treated for a colorectal cancer by irinotecan. We observed that topoisomerase I expression, quantity and activity, were related to clinical response : partial responders present higher values of these parameters than non responders ; carboxylesterase activity seems to be less directly related to tumor response. A prospective study would allow to verify the results obtained in our retrospective study. The challenge of our work is to guide clinicians to choose irinotecan containing treatment for those patients who present cellular parameters favoring to tumor response.

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Informations

  • Détails : 155 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.136-155.

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2001-829
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