Synthèse des α-aminoacétals chiraux : additions diastérosélectives sur des α,α-dialcoxyhydrazones dérivées des 4-amino-1,2,4-triazoles chiraux

par Muriel Serradeil Albalat

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Christian Roussel.

Soutenue en 2002

à Aix-Marseille 3 .


  • Résumé

    Nous avons étudié une voie de synthèse des α-aminoacétals chiraux à partir des dialcoxyéthanals en passant intermédiairement par des hydrazones chirales. Notre schéma réactionnel présente deux étapes clé : l'addition-[1,2] nucléophile diastéréosélective et la libération des α-aminoacétals par coupure de la liaison azote (N4)-azote exocyclique. Après une étude des synthèses des (S,S)-4-amino-3,5-bis-(l-alcoxyéthyl)-l,2,4-triazoles chiraux, copules de symétrie Ci diastéréoisomériquement pures et des hydrazones obtenues par condensation sur des dérivés carbonylés, nous avons observé la stéréosélectivité d'addition d'organomagnésiens sur les hydrazones du diméthoxyéthanal (DME), substrat modèle. Notre travail a montré la spécificité de ces hydrazones dérivées du DME ; la présence de la fonction acétal perturbe la sélectivité d'addition. L'addition d'halogénures de magnésium a permis d'atteindre des diastéréosélectivités intéressantes (ed=70%). Des copules chirales légèrement plus encombrées permettent l'accès à une sélectivité inversée sur le centre stéréogénique créé. Les diastéréoisomères des hydrazines obtenues ont été séparés par chromatographie chirale préparative ou cristallisation (ed=97-100%). Enfin, une coupure originale par des hydrures métalliques de la liaison azote (N4)-azote exocyclique de sels de 4-ammo-l,2,4-triazolium a permis la libération des a-aminoacétals chiraux avec des rendements satisfaisants dans des conditions douées préservant la configuration du centre asymétrique créé.

  • Titre traduit

    Synthesis of chiral α-aminoacetals : diastereoselective additions to α,α-dialkoxyhydrazones derived from chiral 4-amino-l,2,4-triazoles


  • Résumé

    We studied a new synthesis of optical active a-aminoacetals starting from chiral α,α-dialkoxyhydrazones. Our method involves two key reaction steps: diastereoselective nucleophilic 1,2-addition and N4-N exocyclic bond cleavage. The syntheses of these C2-symmetric chiral (S,S)-4-amino-3,5-bis-(l-alkoxyethyl)-l,2,4-triazoles diastereomericaUy pure and the derived hydrazones obtained after reaction with carbonyl compounds, were investigated. We studied the selectivity of Grignard reagent additions to hydrazones of dimethoxyethanal(DME), our test-substrate. Our work has proved the particularity of these hydrazones due to the acetal function which has an adverse effect on selectivity control. In spite of this disruption, attractive diastereoselectivity (de=70%) were achieved thanks to the extra-addition of Lewis acid such as magnesium bromide. More bulky chiral auxiliairies enabled access to reversed selectivity on the new stereogenic center. The diastereoisomers were obtained in a pure state (de=97-100%) by chiral chromatography or crystallization. The synthesis of chiral a-aminoacetals with attractive yields and configurational stability was performed under mild conditions, for the first time, using tandem quatemization and N4-Nexocyclic bond cleavage by metal hydrides.

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Informations

  • Détails : 307 p.
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'en 2004
  • Annexes : Bibliographie p. 255-262

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