Molécules antirétrovirales : étude expérimentale de leurs effets sur le métabolisme d'une lignée pré-adipocytaire murine

par Régis Roche

Thèse de doctorat en Biochimie, biologie moléculaire et cellulaire. Nutrition, aspects moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Richard Planells.

Soutenue en 2001

à Aix-Marseille 2 .


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  • Résumé

    Les thérapies actuellement utilisées pour traiter les patients infectés par le virus HIV sont basées sur l'association d'inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITIs) et de la protease (IPs) du virus. Cependant, ces traitements peuvent provoquer des perturbations du métabolisme des lipides appelées 'syndrome lipodystrophique'. La caractéristique principale de ce syndrome est une perte du tissu adipeux périphérique avec une accumulation de graisse dans l'abdomen, la poitrine et le cou, associant hypertriglycéridémie, dyslipidémie et résistance à l'insuline. Nous avons étudié l'impact direct que pouvait avoir les ITIs, les IPs et leurs associations sur la différenciation adipocytaire (cellules 3T3F44-2A) en suivant l'expression de plusieurs gènes pouvant refléter cette différenciation (LPL, FAS, VDR et Enzyme Malique). Nos travaux montrent que certains des IPs et des ITIs interfèrent dans la différenciation de l'adipocyte mais que ce sont leurs associations (utilisées dans le traitement des patients) qui provoquent les effets les plus marqués, augmentant fortement l'adipogénèse. Ainsi, il n'y a certainement pas dans l'apparition du syndrome lipodystrophique une relation univoque avec une drogue ou une classe thérapeutique. Il est nécessaire d'intégrer les interactions entre les drogues pouvant conduire, selon les combinaisons ou même éventuellement le génotype du patient, à différents tableaux cliniques. De plus, nous démontrons que l'un des IPs, le nelfinavir, induit, à des concentrations physiologiques, la mort des cellules 3T3F44-2A. Cette mort n'est pas provoquée par un processus apoptotique pouvant être déclenché par les voies du TNFα, de la β-caténine ou de la p53. Nous montrons, en fait, que le nelfinavir induit la mort cellulaire par un phénomène nécrotique lié à un stress oxydant au sein de l'adipocyte. Ainsi, nous faisons l'hypothèse que cette molécule, métabolisée par le cytochrome P450-3A4, génère la production de radicaux libres par ce cytochrome, provoquant un stress oxydant qui déclenche la nécrose cellulaire.

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Informations

  • Détails : 98-[23] f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr., 199 réf.

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Timone). Service commun de la documentation. Bibliothèque de médecine - odontologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2001/AIX2/0689Ubis
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 4970
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2015-010032
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