Etude du mécanisme d'action d'endoperoxydes à activité antipaludique

par Jérôme Cazelles

Thèse de doctorat en Chimie des biomolécules

Sous la direction de BERNARD HEUNIER.

Soutenue en 2000

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    Le paludisme est une maladie parasitaire due a un hematozoaire (plasmodium) transmis a l'homme par la piqure d'un moustique. Depuis quelques annees, l'emploi de l'artemisinine, endoperoxyde d'origine naturelle, ainsi que d'analogues hemisynthetiques (artemether) permet de lutter contre l'expansion du paludisme. Cependant, le cout eleve de ces molecules limite leur utilisation therapeutique. Dans ce contexte, l'etude du mecanisme d'action de l'artemisinine et d'analogues synthetiques constitue une etape indispensable vers l'elaboration de nouveaux composes actifs moins onereux. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacree a la reactivite de l'artemisinine et d'analogues de synthese en presence de sels metalliques ou de metalloporphyrines modelisant l'heme, l'une des cibles biologiques de ces composes actifs. Le chapitre deux porte sur l'activation, par la tetraphenylporphyrine de manganese (ii) (mn i itpp), de trioxanes fournis par le pr g. Posner : cette etude a permis de mettre en evidence l'importance des facteurs steriques lors de l'interaction trioxane-metalloporphyrine et ainsi de correler l'activite pharmacologique de ces composes avec leurs proprietes alkylantes vis-a-vis de la mn i itpp. Le troisieme chapitre traite de la reactivite de trioxanes fournis par le pr j. Mayrargue et comportant un cycle 1,2-dioxacyclohexane au lieu du cycle 1,2-dioxacycloheptane present dans l'artemisinine. Dans le chapitre quatre, nous etudions la reactivite de l'arteflene vis-a-vis de la mn i itpp. Dans ce cas particulier, l'ouverture du peroxyde conduit a la formation d'une cetone ,-insaturee et d'un radical cyclohexyle. Le dernier chapitre presente la premiere mise en evidence d'un adduit covalent entre l'heme et le radical alkyle issu de l'activation de l'artemisinine. Ces resultats preliminaires indiquent que l'alkylation de l'heme a lieu sur les positions meso de l'heme.

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Informations

  • Détails : [6]-151 p

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2000 TOU3 0153
  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
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