Pathogenie moleculaire et cellulaire des neuropathies sensitives toxiques induites par les antimitotiques

par CONSTANT SELI VODOUHE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Philippe Poindron.

Soutenue en 2000

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les neuropathies peripheriques medicamenteuses font partie des pathologies iatrogenes, dont l'importance n'est plus aujourd'hui a demontrer. Elles paraissent parfois negligees par rapport a d'autres effets secondaires medicamenteux plus bruyants comme les toxidermies, l'atteinte des lignees sanguines, les hepatites et nephrites toxiques. Pourtant ces neuropathies, dont l'incidence et les mecanismes physiopathologiques demeurent bien mal connus, meritent davantage d'attention car elles sont d'autant plus graves que leur diagnostic est tardif et qu'elles sont le principal obstacle a l'utilisation de drogues actives sur des affections mettant en jeu le pronostic vital. Pour mieux comprendre les mecanismes qui conduisent a ces effets secondaires redoutables, nous avons dans un premier temps etabli et valide des modeles in vivo de souris pour les neuropathies induites par le cddp et le taxol par des techniques electrophysiologiques (mesure de la reponse evoquee motrice, mesure de la vitesse de conduction sensitive du nerf caudal) et comportementales (mesure du seuil de la douleur, sensibilite proprioceptive, coordination motrice, epreuve d'agrippement, force motrice). Au vu des resultats obtenus (neuropathies sensitives similaires a celles observees chez l'homme), nous avons developpe des modeles in vitro des neuropathies induites par le cddp, le taxol et la vincristine par des cultures enrichies en neurones sensitifs a partir de ganglions dorsaux dissocies d'embryons de rates ages de 16-17 jours. Dans la premiere partie de notre etude in vitro, nous avons observe que le cddp, le taxol et la vincristine induisent l'apoptose dans les neurones sensitifs et les cellules pc12 apres coloration dapi, par le dosage de microparticules apoptotiques par la methode de l'annexine v puis par immuno-empreinte, l'activation de la caspase-3, de sapk/jnk et de p38. L'activation de ces 2 voies de mapk est empechee par des inhibiteurs de : (a) pkc, (b) proteines g, (c) proteines g monomeriques, (d) de la pla 2 (e) de la cox-2 suggerant l'implication de ces proteines dans l'induction des voies d'apoptose par ces drogues.

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Informations

  • Détails : 231 p.
  • Annexes : 260 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
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