Immunologie du recepteur 5-at4 serotoninergetique

par PIERRE EFTEKHARI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Johan Hoebeke.

Soutenue en 2000

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Le recepteur serotoninergique 5-ht4 appartient a la grande famille des recepteurs a sept helix transmembranaire couples aux proteines g. Le recepteur a ete decouvert en 1985 et sequence tout recemment. Il montre cinq isoformes (5ht4a, b, c, d et e) dont une specifique du cur (5-ht4a). Au contraire des autres recepteurs serotoniergiques, couples aux proteines g, qui sont negativement associes a l'adenylate cyclase ce recepteur est positivement associe a cet effecteur. La stimulation du recepteur 5-ht4 augmente le niveau d'ampc et active la proteine kinase dependante de l'ampc. Cette activation augmente le courant calcique en phosphorylant les canaux calciques de types l. Bien que la fonction du recepteur cardiaque ne soit pas encore elucidee, il semble etre implique dans des arythmies. La distribution et la fonction des differentes isoformes du recepteur est un objet d'etude intense depuis le clonage de ce recepteur. Afin d'aider dans ces etudes, nous nous sommes proposes dans ce travail a produire des anticorps polyclonaux, capable de discriminer entre les differentes isoformes. D'autre part, nous nous sommes interesses a l'existence eventuelle d'autoanticorps diriges contre ce recepteur dans des maladies cardiaques a composantes autoimmunes. En effet, des autoanticorps diriges contre la seconde boucle extracellulaire de differents recepteurs cardiovasculaires couples aux proteines g, ayant une activite agoniste ont ete observes chez des patients ayant des cardiomyopathies de type autoimmun. Nous voulions donc verifier si le recepteur serotoninergique cardiaque 5-ht4 etait egalement une cible d'autoanticorps pathogenique. Les anticorps diriges contre la seconde boucle extracellulire du recepteur 5-ht4 peuvent inhibiees l'effet d'hormone serotonine. Ces anticorps effectuent un changement allostrique lours de fixaciton d'anticorps a la seconde boucle extracellulaire. Cet effet rest toute fois sans changement lorsque les fab ont ete utilisees. Ces resultats montrent l'implication de la seconde boucle extra cellulairte du recepteur dans l'activation et transduction du signal. Nous avons pu demontre l'implication du recepteur 5-ht4 dans la maladi lupus neonatal. Ceci est a l'origine des bloques oricolovantriculaires bavi, ii et iii. Nos resultats montrent pour la premiere fois que la proteine ro52 est la proteine pathogene et la seconde boucle extracellulaire du recepteur 5-ht4 est la cible de ces autoanticorps. Ces autoanticorps en bloquant le recepteur au cours du developpement ftal empechent la liaison du hormone 5-ht au recepteur.


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Informations

  • Détails : 172 p.
  • Annexes : 209 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
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