Etude par rmn et potentiometrie des interactions intramoleculaires, des proprietes acido-basiques microscopiques et conformationnelles du myo-inositol 1,4,5-tris(phosphate) et d'analogues tris-et tetrakis-phosphoryles

par MARC FELEMEZ

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de BERNARD SPIESS.

Soutenue en 2000

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    L'objet de ce travail est l'etude des proprietes acido-basiques et conformationelles d'analogues du myo-inositol 1,4,5-tris(phosphate) dont le role et l'importance biologique ont ete rappeles. Les micro et macro-constantes de protonation des ligands etudies ont ete determinees par l'intermediaire de la potentiometrie et de titrages rmn en fonction du ph. Cette approche inframoleculaire, rendant compte de l'etat de protonation de chaque phosphate, a permis d'evaluer l'influence de la nature des substituants d'un inositol-phosphate sur le comportement des noyaux 3 1p et 1h voisins. Une augmentation de l'hydrophobie locale provoque une variation vers les champs forts des signaux de ces noyaux et une augmentation de la basicite d'un groupement phosphate voisin. L'adenophostine a, seul ligand plus actif que l'ins(1,4,5)p 3, a egalement ete etudiee. Des proprietes acido-basiques proches de celles de l'ins(1,4,5)p 3 et la presence de la partie adenine sont des elements permettant d'expliquer son exceptionnelle affinite. Par ailleurs, l'etude des interactions entre les phosphates et les hydrogenes methyniques a mis en evidence la formation de liaisons hydrogene faibles de type c-ho, notamment dans le cas de l'ins(1,4,5)p 3. Les resultats de hoesy 1h- 3 1p et de titrages rmn- 1 3c ont egalement revele des interactions similaires entre des hydrogenes de ce type et des groupements phosphate. En outre, ces titrages en 1 3c ont montre une deformation du cycle du 3,4,5-tridesoxy-ins(1,2,6)p 3. Les titrages rmn- 3 1p et 1h de deux analogues deoxy ont revele des phenomenes similaires. Les groupements hydroxyles sont donc indispensables pour stabiliser la molecule en conformation chaise par l'intermediaire de liaisons hydrogene. Les titrages rmn de protons hydroxyliques ont verifie cette hypothese en montrant l'existence de liaisons hydrogene fortes entre les groupements phosphates deprotones et les hydroxyles. Ces liaisons stabilisent les protons hydroxyliques jusqu'a des valeurs de ph elevees et peuvent engendrer des variations de deplacements chimiques consequentes puisque certains signaux ont ete observes a des valeurs de l'ordre de 8 ppm. Enfin, dans la derniere partie, dediee a des etudes de complexation, le systeme ins(1,2,6)p 3/zn 2 +/spermine a montre la formation de complexes ternaires stables.


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Informations

  • Détails : 294 p.
  • Annexes : 165 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
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