Synthese d'analogues de pristinamycine

par LAURENT SCHAEFFER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de DANIEL UGUEN.

Soutenue en 2000

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    La synthese totale de derives satures et diyniques d'un antibiotique macrocyclique commercial, nomme pristinamycine pii b, a ete realisee. Celle de composes analogues resultant du remplacement du motif oxazole de cette pristinamycine par un residu thiazole a egalement ete effectuee, ceci afin de completer les relations structure-activite de cette famille de molecules. Les plans de synthese mis en jeu se caracterisent par une grande convergence. Cela nous a permis de selectionner, parmi les divers modes de macrocyclisation possibles, ceux qui nous sont apparus les plus efficaces. Nous montrons ainsi qu'un couplage peptidique en position c 2 2-n 2 3 fournit les derives satures avec des rendements eleves. Dans le cas des derives diyniques c'est une approche originale mettant en jeu une reaction de couplage intramoleculaire de deux fonctions acetyleniques vrais (reaction de glaser) qui a permis d'aboutir. Sur le plan de la methodologie utilisee pour preparer les divers fragments de ces molecules, quelques elements originaux sont a signaler : i) la condensation anionique de derives n-boc d'aminosulfones avec des epoxydes chiraux pour obtenir la chaine nord aminoalcool des derives satures. Ii) une synthese efficace et rapide d'epoxy-3,4-butanol homochiral a partir d'acide (s)-malique. Iii) une deprotection selective de derives n-boc d'amines primaires en presence de derives o-silyles par chauffage modere sans solvant sous vide avec du gel de silice. Iv) une amelioration substantielle des rendements de couplage de type barbier de derives bromes avec des aldehydes a l'aide de zinc active par traitement avec des chlorosilanes.

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Informations

  • Détails : 422 p.
  • Annexes : 300 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
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