Etude de la regulation de l'activite transcriptionnelle des ppar (peroxisome proliferator activated receptor) par les cofacteurs

par LAURENT GELMAN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Johan Auwerx.

Soutenue en 2000

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

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  • Résumé

    Les ppar sont des recepteurs nucleaires qui exercent un role primordial dans la regulation des metabolismes lipidique et glucidique. Leur activite est regulee par la fixation de derives d'acides gras mais egalement par des cofacteurs qui interagissent directement avec differents domaines du recepteur. Notre premier objectif est de caracteriser l'action de cofacteurs connus des recepteurs nucleaires sur l'activite transcriptionnelle des ppar. Nous montrons ainsi que p300 et mbf-1 augmentent l'activite transcriptionnelle de ppar selon des modes differents. Notamment, p300 est capable de se fixer en absence de ligand sur le domaine n-terminal du recepteur et ce faisant augmente l'activite de la fonction af-1. En presence de ligand, p300 interagit avec le domaine c-terminal du recepteur et augmente l'activite de la fonction af-2. En revanche, mbf-1 ne se fixe que sur le domaine de du recepteur, independamment de la presence ou de l'absence de ligand, et ne module que sa fonction af-2. Nous montrons egalement que p300 et mbf-1 ont des actions differentes sur les histones et vraisemblablement sur le remodelage de la chromatine. Notre deuxieme objectif est de cloner de nouveaux cofacteurs pour les ppar grace au systeme du double-hybride dans la levure. Nous avons ainsi construit une banque d'adnc de tissu adipeux humain et avons isole plusieurs adnc codant potentiellement pour de nouveaux cofacteurs du recepteur et dont nous caracterisons actuellement la fonction. Notre troisieme objectif est d'etudier l'impact de la deletion d'un gene codant pour un des cofacteurs de ppar, le cofacteur src-1, sur les voies metaboliques regulees par ce recepteur. Nous montrons que l'absence de cofacteur src-1 chez la souris resulte en une diminution des concentrations de cholesterol circulant mais n'a pas de consequences sur leur poids, leur glycemie, ou leur sensibilite a l'insuline.


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Informations

  • Détails : 120 p.
  • Annexes : 438 ref.

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