Caracterisation pharmacologique des mecanismes de la vasoconstriction noradrenergique dans les arteres de resistance de rat et de sa modulation par le gmp cyclique

par GERALD JOSE ROUL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JEAN CLAUDE STOCLET.

Soutenue en 2000

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    La noradrenaline est le principal neuromediateur du systeme orthosympathique chez les mammiferes, et son role physiologique dans le maintien du tonus vasculaire n'est plus a demontrer. Par ailleurs, elle est clairement impliquee dans des situations pathologiques frequentes, comme l'hypertension arterielle et l'insuffisance cardiaque. Ces donnees justifient de tenter de mieux comprendre les processus qui sous-tendent la contraction des arteres participant a la resistance vasculaire lorsqu'elles sont stimulees par cet agoniste. En depit des progres enregistres, des inconnues demeurent ce d'autant que les processus en cause voient leur complexite accrue par la modulation constante de la contraction par des facteurs liberes par l'endothelium vasculaire, en particulier le systeme monoxyde d'azote (no) et son effecteur principal le gmp cyclique (guanosine 3 5 monophosphate cyclique). L'objectif du travail est l'etude de la mobilisation du calcium par la noradrenaline, de preciser les voies potentiellement impliquees dans l'amplification de la reponse contractile induite par cet agoniste et d'analyser la modulation de la reponse contractile par le gmp cyclique dans les petites arteres de resistance de rat. Les arteres de petit calibre impliquees dans les resistances arterielles sont prelevees sur des rats wistar males (12 - 14 semaines). Il s'agit soit d'une artere musculaire - seconde ou troisieme branche de division de l'artere mesenterique superieure -, soit d'une artere musculo-elastique - l'artere femorale. On utilise des anneaux depourvus d'endothelium. Pour l'etude de l'amplification de la reponse contractile, les arteres ont ete permeabilisees. Nous avons analyse les mecanismes de la mobilisation et de l'entree de calcium dans la contraction du muscle lisse vasculaire expose a la noradrenaline. L'interet est de caracteriser les differentes voies d'entree du calcium extracellulaire en relation avec l'etat des reservoirs intracellulaires. Les resultats montrent que la noradrenaline mobilise le calcium intracellulaire a partir de reservoirs sensibles a la cafeine et dont certains sont partiellement sensibles aux inhibiteurs de la ca 2 +-atpase du reticulum sarcoplasmique. Ils indiquent que l'influx calcique d'origine extracellulaire fait intervenir outre une entree sensible aux dihydropyridines, une entree via l'echangeur na +-ca 2 + qui fonctionnerait en mode reverse. Un troisieme mecanisme d'influx sensible au sk&f 96365 mais qui requiert la presence de noradrenaline, contrairement a ce qui est generalement admis pour la capacitative entry, semble de plus etre mis en jeu. La voie des tyrosine kinases est egalement impliquee dans la mise en uvre de l'influx calcique. Nous avons tente de comprendre les mecanismes d'action du cgmp en utilisant son analogue permeable - le 8-br-cgmp - dans les petites arteres mesenteriques exposees a la noradrenaline et aux reservoirs internes vides. La question etait de savoir si le cgmp induit un relachement par un effet sur la sensibilisation des proteines contractiles au calcium ou par un mode d'action autre. Les resultats montrent que le 8-br-cgmp est capable d'abolir la reponse contractile a la noradrenaline. Cet effet est observe meme en presence d'une dihydropyridine et n'est pas modifie par un inhibiteur de la ca 2 +-atpase du reticulum sarcoplasmique. Aux concentrations utilisees, l'effet n'implique ni une diminution de la sensibilite des proteines contractiles au calcium, ni une inhibition de la sensibilisation au calcium de ces proteines par la noradrenaline. Les resultats revelent que le cgmp est capable d'inhiber une composante de la reponse a la noradrenaline qui ne porte ni sur l'influx de calcium sensible aux dihydropyridines, ni sur la sensibilisation au calcium des proteines contractiles, ni sur la voie controlee par la pkc, ni sur le transport du calcium dans le reticulum. Le mecanisme impliquee est une inhibition de la plc. En outre, une diminution partielle des consequences de l'activation de la proteine kinase c participe a l'inhibition de la contraction. Enfin, les mecanismes mis en jeu dans la sensibilisation des proteines contractiles par la noradrenaline ont ete etudies sur des arteres femorales de rat permeabilisees par la -escine. Les resultats montrent que seule l'inhibition de la voie de la phospholipase a2 a pu prevenir l'amplification de la reponse contractile, tandis que les inhibiteurs de pkc, de tyrosine kinases et de rho sont inactifs dans ces memes conditions. Ainsi, alors que la pkc jouerait un role essentiel dans le phenomene de sensibilisation dans les petites arteres mesenteriques de rat, elle n'intervient pas dans une artere musculo - elastique comme la femorale. Au total, sur les petites arteres de rat, nous avons pu preciser les stocks calciques mobilises par la noradrenaline, les voies d'entree du calcium extracellulaire et les mecanismes de la sensibilisation. Nous avons objective que l'echangeur na +-ca 2 + etait implique dans l'entree de calcium suscitee par la noradrenaline dans les petites arteres mesenteriques et la mise en jeu de la voie de la pla2 dans l'amplification de la reponse contractile dans l'artere femorale. En outre, nous avons montre que le relachement genere par le gmpc ferait intervenir, en plus de ses effets sur l'entree et le transport de calcium, une diminution partielle des consequences de l'activation de la pkc ainsi qu'un autre mecanisme qui reste a determiner.

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  • Détails : 193 p.
  • Annexes : 549 ref.

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