Modulation de l'hematopoiese in vitro : activite stimulante des oligodesoxynucleotides antisens transforming growth factor-1 (tgf-1) sur les cellules souches hematopoietiques (csh), et activite inhibitrice/protectrice du facteur plaquettaire 4 (pf4) sur ces csh traitees par les agents cytotoxiques aracytine, bleomycine et etoposide

par ANNE GROSSE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Patrick Dufour.

Soutenue en 2000

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Apres un traitement aplasiant, les csp representent une alternative aux cellules medullaires chez des patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies hematologiques. Si l'expansion in vitro a permis d'elargir les criteres d'inclusions des greffes de csp, elle pose neanmoins deux incertitudes essentielles : ses effets sur les precurseurs les plus immatures, et sur le contaminant tumoral. L'etat de quiescence des precurseurs les plus primitifs est majoritairement du a tgf-1, un des plus puissants inhibiteurs de l'hematopoiese precoce. Des cellules cd34 + circulantes de patients et de donneurs sains cultivees pendant 3 jours en milieu liquide et en presence d'odn-as tgf-1, montrent une augmentation significative du nombre et de la proportion des progeniteurs precoces cd34 +cd38 , ainsi que du nombre et de la taille de differentes colonies issues de tout le compartiment des progeniteurs. Ainsi couple aux cytokines, l'antisens tgf-1 amplifierait-il la proliferation de cellules quiescentes primitives que les cytokines seules ne permettraient pas ou beaucoup plus lentement de recruter. Si l'expansion confere un avantage proliferatif aux cellules saines, une contamination tumorale residuelle serait parfois responsable de rechutes apres autogreffes. Dans le cadre d'une purge active in vitro, nous avons etudie l'effet du pf4 sur les cellules cd34 + de csp et de sang de cordon traitees par plusieurs agents phase-specifiques. Les resultats montrent l'absence d'effet inhibiteur et chimioprotecteur du pf4 sur plusieurs lignees hematopoietiques. Sur les cellules saines, l'effet du pf4 depend de l'agent chimiotherapeutique : il protege significativement les cellules traitees par l'etoposide ou la bleomycine, mais potentialise l'action cytotoxique de l'aracytine. L'application de ces resultats permettrait successivement la purge active, puis l'amplification rapide et optimale d'un greffon de csp, laissant presager une perpective de transplantation dans les meilleures conditions.


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Informations

  • Détails : 283 p.
  • Annexes : 710 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
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