Contribution à l'étude des effets neurotrophiques du pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) sur les cellules granulaires au cours du développement du cervelet de rat

par David Vaudry

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Bruno Gonzalez.

Soutenue en 2000

à Rouen .


  • Résumé

    Au cours du développement du cervelet, le PACAP est exprimé par les cellules de Purkinje et des concentrations élevées du récepteur PAC1 sont présentes au niveau d'un neuroépithélium germinatif, la couche granulaire externe (CGE). Ces observations suggèrent un rôle trophique du PACAP lors de la neurogénèse des cellules en grain. L'ajout de PACAP sur des neuroblastes cérébelleux en culture promeut la survie et stimule la neuritogénèse. Le fait que le dbcAMP mime l'effet du PACAP alors que le PMA est inefficace suggère l'implication de la voie de l'adénylyl cyclase dans l'action du PACAP. Par ailleurs, un traitement d'1 h par le PACAP suffit à induire l'effet maximum sur la survie, indiquant l'activation de mécanismes capables d'induire une action trophique à long terme. A l'appui de cette hypothèse dès 30 minutes de traitement, le PACAP augmente l'expression de c-fos et inhibe celle de c-jun. La régulation de l'expression des gènes précoces c-fos et c-jun par le PACAP semble donc être impliquée dans l'action trophique du peptide. Par ailleurs, le PACAP entraîne une inhibition de l'activité de la caspase-3, une enzyme clé impliquée dans le processus apoptotique via la PKA et la PKC. L'injection in vivo de PACAP à des rats âgés de 8 à 14 jours induit une augmentation du volume du cervelet. L'effet maximum est obtenu après 4 jours de traitement et s'exerce spécifiquement sur le cortex cérébelleux en augmentant l'épaisseur de la CGE, la couche moléculaire et la couche granulaire interne (CGI). L'action du PACAP sur l'épaisseur de la CGI est bloquée par une injection concomitante de PACAP(6-38). De plus, l'antagoniste administré seul provoque une diminution de l'épaisseur de la CGI, suggérant l'implication du peptide endogène dans le développement du cortex cérébelleux. Nos résultats sous-tendent un rôle antiapoptotique du PACAP sur le SNC et suggèrent que des agonistes du récepteur PAC1 pourraient avoir un intérêt thérapeutique pour certaines maladies neurodégénératives.


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