La superfamille de l'inter-alpha-inhibiteur : approche des fonctions par l'analyse de l'expression des gènes et l'identification de domaines protéiques

par Laetitia Jean

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Jean-Philippe Salier.

Soutenue en 1999

à Rouen .


  • Résumé

    La famille de l'inter-α-inhibiteur (IαI) recouvre un ensemble de protéines plasmatiques pour la plupart inhibitrices de protéases. Ces molécules sont structurées à partir de combinaisons variées entre la bikunine et une ou plusieurs des chaînes lourdes homologues H. Les 4 chaînes H sont les produits de gènes ITIH distincts mais très conservés entre espèces. Toutes ces chaînes sont synthétisées sous forme de précurseurs, AMBP et HxP, donnant naissance à la bikunine et aux chaînes H matures après modifications post-traductionnelles. Ce travail de thèse réalisé dans un modèle rongeur a visé à progresser dans la connaissance des fonctions biologiques de la famille par l'étude de ses gènes et de ses protéines. Nous avons localisé le gène ITIH 4 sur des régions homologues du chromosome 3 humain et du chromosome 14 de souris. Par RT-PCR quantitative et hybridation in situ en situation physiologique (ontogénèse) ou pathologique (phase aiguë de l'inflammation) nous avons précisé et comparé les régulations d'expression de ces gènes selon les tissus et entre espèces. En particulier, nous avons identifié les aires cérébrales exprimant le gène ITIH3 et défini le profil d'expression développemental du transcrit H3 dans le cerveau. D'autres sites d'expression extrahépatiques (estomac, intestin) ont été mis en évidence par RT-PCR. Les protéines de la famille IαI joueraient un rôle dans la stabilisation de matrices extracellulaires via la capacité des chaînes H à lier l'acide hyaluronique (HA). Par des techniques d'expression de protéines recombinantes et de mutagénèse dirigée, nous avons cartographié sur la chaîne H3P de souris le site de liaison à HA. Identifié dans la région la plus N-terminale, il inclut un motif B(X)7B critique pour l'interaction. Enfin, nous avons identifié in silico une protéine nommée PH5P à l'interface des familles IαI et PARP. PH5P qui aurait une fonction potentielle de réparation de l'ADN permet l'élargissement de la famille IαI en une superfamille.


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  • Cote : 00/ROUE/S026
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