Influence du degré de méthylation de la daunosamine des anthracyclines dans l'apoptose, l'activité des topoisomérases et la modulation du phénotype de résistance multiple

par Laurent Gate

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Haïm Tapiero.

Soutenue en 2000

à Rouen .


  • Résumé

    Nous avons étudié sur des cellules érythroleucémiques murines sensibles (FLC) et résistantes (DOX-RFLC) qui surexpriment la P-gp et présentent une diminution de l'expression des topoisomérases II, l'importance de la N-méthylation des anthracyclines dans la modulation de la résistance multidrogue. Ces travaux ont montré que l'augmentation de la N-méthylation de ces agents conduisait à une diminution de l'index de résistance et à une diminution des différences d'incorporation et d'extrusion de ces agents entre cellules DOX-RFLC et FLC. Il fut également observé que les trois molécules inhibaient l'activité des topoisomérases II en stabilisant le complexe clivable forme entre ces enzymes et l'ADN. L'étude de l'apoptose dans ces lignées montre qu'à des doses correspondant aux CI90, ces anthracyclines induisaient la mort des cellules sensibles et résistantes. L'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 n'était pas modifiée lors de l'induction de l'apoptose dans les différentes lignées. Par contre, l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax était modifiée en fonction de l'anthracycline et du type cellulaire. Ces résultats indiquent donc que la méthylation du groupement amine des anthracyclines : 1) diminue leur transport par la P-gp et permet donc de surmonter la résistance associée à ce transporteur ; 2) ne modifie pas leur activité inhibitrice sur les topoisomérases II et 3) n'altère pas l'induction de l'apoptose dans les cellules sensibles et résistantes.


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