Synthèses de composés à activité biologique : les leucotriènes B3, B4 et les analogues nucléosidiques AZT, AZddU et AZddC. Etude théorique et expérimentale de la stéréosélectivité (Z) obtenue lors de la synthèse du 2-bromo-1-triméthylsiloxyéthylène

par Christine Gauthier

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Gérard Plé.

Soutenue en 2000

à Rouen .


  • Résumé

    Nous avons réalisé la synthèse d'esters méthyliques du LTB3 et du LTB4 à partir d'un composé dibromé triénique conjugué de configuration (EEZ) ; le 1,6-dibromohexa-1,3,5-triène. Après une réaction d'échange halogène-métal sélective sur l'atome de brome en position trans puis la condensation d'un aldéhyde approprié, suivi d'une deuxième séquence de réactions sur l'autre brome, nous obtenons les esters méthyliques des leucotriènes LTB3 et LTB4 en cinq étapes à partir du sulfonate de pyridinium commercial avec un rendement de 11%. La deuxième partie de notre travail est la synthèse totale d'analogues nucléosidiques. Nous avons obtenu l'AZT, l'AZddU et l'AZddC, différents par la nature de leur base azotée, à partir du D-mannitol en sept étapes avec des rendements respectifs de 8%, 5% et 3%. Ces synthèses font intervenir une étape de monovinylogation d'un aldéhyde glycérique. Celle-ci a été effectuée par un réactif mis au point au laboratoire, le 2-lithio-1-triméthylsiloxyéthylène. Ce dernier est obtenu a partir du 2-bromo-1-triméthylsiloxyéthylène. La synthèse d'éthers d'énol silylés de ce type présente une grande stéréosélectivité pour l'isomère (Z) jusqu'alors inexpliquée. Après diverses expériences, études RMN et modélisations moléculaires, nous en avons déduit que l'origine de cette stéréosélectivité pouvait provenir d'une complexation entre l'intermédiaire de réaction dibromé et l'ammonium présent dans le milieu réactionnel.


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  • Détails : 1 vol. (236 p.)
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  • Cote : 00/ROUE/S002
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