Mise au point de nouveaux modèles appliqués à la chimiothérapie du paludisme à "plasmodium falciparum"

par Alicia Moreno-Sabater

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques. Parasitologie

Sous la direction de Philippe Brasseur et de Pierre Druilhe.

Soutenue en 2000

à Rouen .


  • Résumé

    Ces dernières années, l'objectif de la lutte mondiale contre le paludisme n'est plus l'éradication, mais le contrôle de la maladie. La chimiothérapie y joue un rôle très important, réduisant la morbidité et la mortalité dans les pays tropicaux. Malheureusement, le paludisme à Plasmodium falciparum (P. F. ), regagne du terrain dans de nombreux pays, du fait surtout de l'aptitude naturelle du parasite à développer une résistance aux antipaludiques. Disposer de médicaments efficaces contre le parasite implique donc d'une part de découvrir de nouveaux antipaludiques, et d'autre part de prévenir l'extension des chimiorésistances par une utilisation rationnelle des antipaludiques. Ceci nous a conduit, dans un premier temps à valider un nouveau modèle de souris immunodéficientes infectées avec P. F. (P. F. -huRBC-BXN) destiné à l'étude de l'activité schizonticide de nouvelles molécules. Pour ce faire, nous avons étudié chez ces souris, l'effet schizonticide de la chloroquine, de la quinine, de la méfloquine et de la dihydroartémisinine, ainsi que la corrélation qui existe entre les résultats obtenus et ceux décrits chez l'homme pour ces antipaludiques. Les résultats obtenus montrent que ce modèle est capable de déterminer l'activité schizonticide des antipaludiques et il devrait être inclus à la liste, très courte, d'espèces animales pouvant être infectées par ce parasite. L'avantage de pouvoir obtenir in vivo avec P. F chez des souris, des résultats corrélés à ceux trouvés chez l'homme fait de ce modèle un instrument prédictif très utile. Ceci fournira des informations essentielles, permettant une meilleure définition de la stratégie thérapeutique plus rapidement et à moindre coût. Compte tenu de ces avantages, ce modèle murin P. F. -huRBC-BXN devrait être capable de rendre les industriels moins réticents vis-à-vis de la recherche de nouveaux antipaludiques. Dans un deuxième temps, nous avons mis au point une nouvelle méthode (DELI) basée sur une technique en double sandwich ELISA capable de détecter l'enzyme lactate dehydrogènase de P. Ffà de faibles densités parasitaires. Nous avons utilisé cette méthode pour la détermination du développement du P. F. Dans le microtest et ainsi déterminer la sensibilité in vitro de ce parasite aux antipaludiques. Pour valider cette nouvelle technique, nous avons étudié la corrélation entre les résultats obtenus dans le microtest en utilisant la méthode isotopique et ceux obtenus par la méthode DELI en travaillant aussi bien avec de souches de laboratoire qu'avec des isolats d'individus porteurs du parasite. Les avantages techniques de ce nouveau microtest vont apporter plus de flexibilité dans la mise en place des études épidémiologiques, offrant la possibilité de déterminer régulièrement la sensibilité in vitro de P. F aux antipaludiques et d'établir ainsi un système de surveillance globale de la résistance de ce parasite aux antipaludiques.

  • Titre traduit

    Validation of new models applicated on the chemotherapy of plasmodium falciparum malaria


  • Résumé

    In endemic countries chemotherapy plays an important role in reducing the morbidity and the mortality due infections with Plasmodium falciparum (P. F. ). Unfortunately the capacity of the parasite to evolve resistance to antimalarial drugs has also played a significant role in the worsening malaria situation in many countries. Thus the availability of effective drugs against the parasite requires not only the search for new antimalarials, but also the rational use of current drugs so as to prevent the selection and dissemination of drug resistance. We have initially validated a new model, where Pf parasites multiply in human red blood cells circulating in immunodeficient mice (P. F. -huRBC-BXN), aimed at the study of the schizantocidal activity of new drugs. We found a close correlation between the anti­parasite activity of current antimalarial drugs observed in these mice and that previously observed in humans. Our results demonstrated that this model, which should be included in the restricted list of animals species where P. F. Can multiply, can be used to establish the schizontocidal potential of new molecules. We further developed a new colourimetric method, DELI, «here the P. F. 's lactate dehydrogenase is targeted immunologically, and which is capable of detecting low parasitic densities. This method has been adapted to determine the extend of parasite development in in vitro antimalarial suscepbility assays (microtest). To validate this DELI method, we established that there is a direct correlation between the results obtained in the microtest using the isotopic method and those using the DELI method. This was shown to be the case for both laboratory fines and for field isolates of P. F. . The DELI when associated with the microtest makes it possible to establish a practicable and effective system of global monitoring of in vitro drug resistance of P. Falciparurn parasites.

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Informations

  • Détails : 154 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 142-153

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : THD 00.07
  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THD 00.07
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