Synthèse d'octahydropyrimido[1,2-a]-s-triazines à potentialité thérapeutique

par Line Lucry

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques. Pharmacochimie

Sous la direction de Olivier Lafont.

Soutenue en 2000

à Rouen .


  • Résumé

    La pharmacomudolation autour du squelette [1,2-α]-s-triazinique a permis de tirer les enseignements suivants tant sur le plan chimique que sur le plan pharmacochimique. L'étude de l'alkylation du malonate de diéthyle montre la difficulté d'obtenir un dérivé monoalkylé pur. Cette difficulté peut être résolue en jouant sur les solubilités des produits monoalkylés, diakylés et non alkylés. La fabrication des synthons dialkylés de type 2-iminobarbiurique a montré qu'ils se trouvaient préférentiellement sous la forme amino-iminique. Leur alkylation directe s'effectue sur l'azote intracyclique. La forme majoritaire devient alors la forme iminodioxo. En revanche, pour les dérivés monoalkylés, la structure donne lieu à un équilibre entre une forme bétaïnique mésomère et une forme aromatique. La synthèse de pyrimido [1,2-α] -s-triazines, par iminodiméthylation de synthons 2-iminobabituriques dialkilés, conduit à des pyrimido-s-triazines ayant un fonction imino-alcool conjuguée. Quant aux dérivés monoalkylés, ils conduisent essentiellement aux composés dans lesquels le noyau phényle est toujours substitué. La plupart des molécules essayées l'ont été sous leur forme racémique. Ces résultats se sont révélés dans le domaine des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 1A et 5-HT 2A, adrénergique α-2A et α-2B, antifongique vis-à-vis de Microsporum canis dainsi que pour des toxicités cellulaires.

  • Titre traduit

    Synthesis of octahydropyrimido[1. 2-a]-s-triazines with therapeutic potentiality


  • Résumé

    The pharmacomodulation around the [1,2-α]-s-triazine skeleton, has enabled to draw the following conclusions, on the chemical and on the pharmacochemistry level. The study of the diethylmalonate alkylation shows some difficulties in obtaining a single monoalkylated derivative. Those difficulies can be sorted out by playing on the solubility of monoalkylated, diakylated and unalkylated products. The production of type 2-iminobarbituraes dialkylated synthons, has shown that, they were most often found under the amine form. Their direct alkylation operates within intracyclical nitrogen. The most likely obtainable form is then the iminodioxo form. However concerning monoalkylated derivativesn their structure is a tautomerism form, between a mesomeric betaine, and aromatic form. The pyrimido [1,2-α]-s-triazines synthesis through iminodimethylation of synthons dialkylated 2- iminobarbiturates, produces pyrimido-s-triazines with a cojugated imino-alcohol function. As to monoalkylated derivates, they mainly lead to tricyclic compounds with a mesomeric betaine structure. Whenever, the phenyl nucleus is subtituted, the study of testing reveals modest results for these compounds. Among the synthesized molecules, some have been tested under the recemic form. These results have been noticed with serotonergic 5-HT 1A, 5 -HT2 A, adrenergic α-2A and α-2B receptors and fungicidal against Microsporum canis and also cellular toxicities.

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Informations

  • Détails : 227 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 208-227

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