Etudes comportementales de l'ODN et de peptides dérivés

par Juana Garcia de Mateos

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jean Costentin.

Soutenue en 2000

à Rouen .


  • Résumé

    Les endozépines forment une famille de peptides isolés d'extraits du cerveau de Rat. Toutes les endozépines caractérisées dérivent du Diazepam-binding inhibitor (DBI), un polypeptide de 86 acides aminés, qui semble être un ligand endogène des récepteurs des benzodiazépines. Le DBI et ses fragments de protéolyse, le TTN (DBI 17-50) et l'ODN ( DBI 33-50) interagissent avec deux types de récepteurs des benzodiazépines, l'un central et l'autre périphérique. De plus, il a été montré récemment que l'ODN pouvait activer un autre récepteur de type métabotropique couplé aux protéines G. Notre travail a consisté en l'étude d'effets résultant d'une administration intracérébroventriculaire (i. C. V. ) de l'ODN, sur plusieurs épreuves comportementales et sur certains paramètres neurochimiques mesurés chez la Souris et chez le Rat. Afin d'explorer de possibles interactions entre l'ODN et le système dopaminergique, nous avons étudié l'effet du peptide sur les bâillements induits par l'apomorphine ainsi que l'interaction de l'ODN avec l'effet de plusieurs inhibiteurs de la recapture de dopamine (GBR 12783, l'acide oxolinique, dexamphétamine) sur l'activité locomotrice et sur les taux de la dopamine cérébrale et de ses métabolites (HPLC-ED). Certaines épreuves étaient destinées à évaluer le niveau d'anxiété des rongeurs. Sur l'épreuve du " labyrinthe en croix surélevé " l'ODN (100 ng) a diminué le nombre d'entrées et le temps passé sur les branches ouvertes du dispositif Sur l'épreuve du " thigmotactisme " l'ODN (100 ng) a induit, chez la Souris, une augmentation de l'index de thigmotactisme. Sur l'épreuve du "double compartiment noir/blanc" l'ODN (100 ng) a augmenté le délai d'entrée de la souris dans le compartiment blanc. Pour une dose élevée d'ODN (1000 ng) l'effet anxiogène apparaissait plus tardivement que pour la dose de 10 ng. Cette dose élevée d'ODN (1000 ng) administrée tardivement (60 min) après la dose de 100 ng a masqué (30 min plus tard) l'effet anxiogène de 100 ng. Cela suggère qu'un peptide dérivé de l'ODN, et non l'ODN lui même, est responsable de l'effet anxiogène. L'ODN, sous sa forme native, à forte dose, masquerait l'effet de son métabolite. Par ailleurs, et avec les mêmes caractéristiques cinétiques, l'ODN a réduit la fréquence des convulsions et la létalité induites chez la Souris par le cardiazol (50-100 mg / kg). De plus l'administration d'ODN (10-1000 ng) chez la souris, préalablement affamée pendant 18 h, réduit la prise alimentaire qui demeure inférieure à celle des témoins pendant au moins 7 h. Cet effet anorexigène de l'ODN est partagé par le fragment octapeptidique C-terminal. Chez le rat non affamé l'ODN, administré dès avant la période nocturne, réduit significativement la prise alimentaire dès la dose de 30 ng. Une dose de 100 ng l'annule à peu-près complètement pendant la nuit entière. Ainsi l'ODN ou certains de ses fragments générés par des activités peptidasiques suscite une large variété d'effets centraux= Ils affectent l'anxiété, la prise alimentaire, les bâillements induits par de faibles doses d'apomorphine, les convulsions provoquées par le cardiazol, l'hyperactivité locomotrice induite par un inhibiteur de la recapture de dopamine. Ces effets mettent un jeu soit des '` récepteurs aux benzodiazépines " soit un ou d'autres types de récepteurs.

  • Titre traduit

    Behavioral study of ODN and derived peptides


  • Résumé

    Endozepines designates a peptide family isolated from rat brain extract. All endozepines characterized derive from Diazepam-binding inhibitor (DBI), an 86-amino acid polypeptide as an endogenous ligand of central type benzodia-zepine receptor. DBI and its proteolytic fragments, the TTN (DBI 17-50) and ODN (DBI 33-50) interact with two types of benzodiazepine receptors: central and peripheral. Furthermore, it has been shown recently that ODN could activate another metabotropic receptor coupled to proteins G. In the present study, we have investigated the effects resulting from an intracerebroventricular (i. C. V. ) administration of ODN on several behavioural tests and some neurochemical parameters measured in mice and rats. In order to explore possible interactions between ODN and dopaminergic system, we studied the effect of the peptide on the apomorphine induced yawning, we also considered the ODN interaction with several dopamine uptake inhibitors (GBR 12783 and oxolinic acid) on locomotor activity and on brain dopamine and its metabolite levels (HPLC­ED). Some tests were intended to evaluate in rodents the anxiety. On the plus-maze elevated test, in both mice and rats, ODN (100ng) decreased the number of entries and the time spent on open arms of the device. On the thigmotaxis test, in mice, ODN (100ng) increased the thigmotaxis index. I. E. The distance travelled in the peripheral zone of open field. On black/white compartment test, in mice, at the doses ranging from 10 to 100ng of ODN increased the latency to explore a white compartment when the animals were placed in black one. ODN also reduced the first stay duration in the white compartment. In addition, ODN decreased convulsions frequency and lethality induced to mice by cardiazol (50-100mg/kg). Furthermore, ODN administered in mice food deprived for 18 h decreased the food intake from the lowest tested dose of 5 ng. This anorectic effect from ODN is shared by the COOH-terminal octapeptide fragment of ODN. In rats food deprived during the diurnal phase ODN, at the 30, 60 and 100- ng doses, reduced dose­dependently the food intake during the 12 h of the nocturnal period. So, ODN or some of its fragments generated by peptidasic activities elicited a large variety of central effects, they effects anxiety, anorexia, the inhibition of apomorphine-induced yawning, the reduction of pentylenetetrazol-induced convulsion, the reduction of dopamine uptake inhibitors-induced hyperactivity. ODN or some its fragments operate according a mechanism which seem to involve central type of the benzodiazepine receptors, either other type of receptors.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 192 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 170-192

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : THD 00.01
  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THD 00.01
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.