Etude des effets anticancereux d'analogues silicies de polyamines

par FABIENNE DOUAUD

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Jacques-Philippe Moulinoux.

Soutenue en 2000

à Rennes 1 .

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  • Résumé

    Des analogues heteroatomiques de polyamines comportant dans leur chaine aliphatique un atome de silicium (si) a la place d'un atome de carbone (c), ont ete synthetises a des fins therapeutiques anticancereuses. Les polyamines etant des molecules directement impliquees dans la proliferation cellulaire tumorale, nous avons choisi de faire appel a des molecules possedant une structure aussi proche que possible de celle des polyamines naturelles, ceci afin qu'elles soient reconnues comme telles par les cellules cancereuses, mais inutilisables par ces dernieres. Ces mimes pharmacologiques devant bloquer la progression tumorale. In vitro, ces analogues silicies inhibent a de faibles concentrations (m) la proliferation de cellules cancereuses d'origine murine ou humaine. Cette inhibition s'accompagne d'une reduction des taux cellulaires de putrescine et de spermidine. Ces analogues perturbent le deroulement du cycle cellulaire et diminuent la synthese proteique. Dans les cellules cultivees en presence d'azhepsi, l'un des analogues silicies, nous avons observe en microscopie electronique a transmission l'apparition, puis l'accumulation au cours du temps, de corps myeliniques (ou pseudo-myeliniques). In vivo, ces analogues ont reduit de maniere tres significative la croissance d'une tumeur solide, le carcinome pulmonaire de lewis (3ll). Mais contrairement a ce qui a ete constate in vitro, cet effet antiproliferatif ne s'accompagne pas d'une diminution des taux tumoraux de polyamines, ce qui laisse presager que ces analogues peuvent inhiber la croissance tumorale de maniere indirecte, c'est-a-dire en n'ayant pas pour seules cibles les cellules cancereuses. Ils pourraient ainsi reduire l'angiogenese tumorale solide et/ou amplifier certaines reponses immunitaires anticancereuses. Aucun analogue silicie administre isolement a l'animal n'a ete a meme de reduire la progression de la leucemie murine l1210. Par contre, l'administration conjointe de dfmo (inhibition de l'ornithine decarboxylase), de neomycine (decontamination du tractus gastro-intestinal) et d'azhepsi a provoque une augmentation tres significative de la survie des animaux leucemiques, et la guerison totale de 50% d'entre eux. De plus, et c'est probablement le resultat le plus important, les animaux gueris ont developpe une resistance a toute nouvelle injection de cellules l1210. Cette vaccination met en evidence le reel interet therapeutique anticancereux d'au moins un analogue silicie de polyamine, l'azhepsi.


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Informations

  • Détails : 153 p.
  • Annexes : 173 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section sciences et philosophie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TA RENNES 2000/3
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