Etude de la croissance cellulaire, de la differentiation et de l'apoptose induits par l'acide retinoique et des retinoides de synthese dans des lignees tumorales humaines gliomateuses

par SILVIA LIMA COSTA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de MARCIENNE TARDY.

Soutenue en 2000

à Paris 12 .

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  • Résumé

    Les glioblastomes sont des tumeurs tres proliferatives et invasives. Malgre des tentatives multiples de traitements chimiotherapiques le pronostic reste encore effroyable. Il semble donc urgent et indispensable de rechercher de nouvelles strategies therapeutiques. Les agents inducteurs de l'apoptose et/ou differenciation des cellules tumorales peuvent offrir une alternative ou etre complementaire de traitements classiques de chimiotherapie ou radiotherapie. Les retinoides sont un groupe de substances regulatrices de la croissance cellulaire qui inclue l'acide retinoique tout-trans (art), et une serie de derives naturels ou synthetiques. Ces molecules font l'objet de nombreuses etudes et protocoles experimentaux cliniques comme potentiels inducteurs de l'apoptose et/ou de la differenciation cellulaire. Nous avons teste l'acide retinoique et six retinoides synthetiques in vitro comme agents therapeutiques potentiels dans le traitement des gliomas malins, en utilisant comme modele deux lignees de cellules, gl-15 et 8mg-ba, derivees de glioblastome multiforme humain. Dans cette etude nous avons montre que l'exposition des cellules a une dose unique d'art reduit la croissance cellulaire, induit un stade transitoire de differenciation, et conduit ces cellules vers une mort cellulaire programmee ou apoptose. Cet effet varie avec la dose en art appliquee et avec le temps d'exposition. A des concentrations physiologiques (< 1m), l'art induit la proliferation des cellules apres 48 h de contact. Un arret partiel de la croissance associe a une differenciation transitoire est observe quand les cellules ont ete exposees a 1-5 m en art. Une inhibition pratiquement complete de la croissance est obtenu a 10 m art, associee a un grand nombre de cellules apoptotiques. Nous avons observe que les cellules gl-15 et 8mg-ba expriment de facon constitutive les isoformes des rars , et , et que l'expression de rar1, rar2, et rar2 a etaient induits par l'art. L'expression de rar est maximale apres traitement avec 5 a 10 m de l'art, quand une apoptose est observee. D'autre part, l'expression de rar2 est optimale apres traitement par art a des concentrations de 10 nm a 5 m t-ra, quand une differenciation transitoire est observee. Ces donnees nous ont encourage a investir l'action d'agonistes synthetiques, specifiques aux differents isotypes de recepteurs ; ceux-ci pourraient constituer de nouveaux outils therapeutiques pour les gliomes. En utilisant six retinoides differents selectifs, nous avons demontre que a l'oppose d'autres agonistes des isotypes des recepteurs aux retinoides rar (cd336), rar (cd2019), rar (cd2325 and cd666) et rxr (cd2809), le traitement des cellules gl-15 et 8mg-ba avec l'acide 6-3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenil-2-naphthalene carboxylique (cd437), reconnu comme agoniste de rar, a induit un puissant arret de la croissance cellulaire, conduit rapidement les cellules vers une apoptose. Les cellules 8mg-ba ont ete les plus sensibles a l'action de cd437, et ce fait peut etre associe a une inhibition de l'expression de bcl-2 dans ces cellules mais ne semble pas etre associe a l'expression de p53, vu que les deux lignees de cellules presentent chacune des anormalites du gene p53. Les cellules resistantes, non-apoptotiques presentent un aspect de differenciation morphologique caracterise par une surexpression de la proteine acide des gliofilaments (gfap) et de la glutamine synthetase (gs). Malgre que les mecanismes d'action de cd437 ne soient pas completement elucides, nous n'avons pas trouve de correlation entre l'affinite de liaison, l'activation des isotypes des recepteurs et l'effet antiproliferatife. Nos resultats suggerent, cependant, que la surexpression de rar2 et/ou rar2 peut etre impliquee dans les effets induits par cd437 dans ces cellules gliomateuses. L'ensemble de ces resultats souligne la grande diversite des effets regulateurs des retinoides sur les cellules de gliomateuses. Il souligne la grande efficacite de cd437 a inhiber la proliferation cellulaire et a induire l'apoptose. Ces resultats permettent de proposer cd437 comme candidat serieux pour une application clinique dans le traitement des glioblastomes, au travers d'un mecanisme d'activation qui semble etre different de celui de l'art, et peut ainsi trouver une application particuliere dans le traitement des tumeurs recurrentes resistantes a l'acide retinoique.

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Informations

  • Détails : 160 p.
  • Annexes : 200 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
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