Approche des roles biologiques du ciliary neurotrophic factor (cntf) dans le systeme nerveux central

par CHRISTELLE MONVILLE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Marc Peschanski.

Soutenue en 2000

à Paris 12 .

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  • Résumé

    Le ciliary neurotrophic factor (cntf) est une cytokine neuropoietique appartenant a la famille de l'interleukine-6 (il-6). Les cytokines de cette famille partagent la meme sous-unite receptrice : la sous-unite gp130 et presentent des proprietes biologiques communes. Si le role neuroprotecteur du cntf a ete longuement decrit, ses autres roles biologiques dans le systeme nerveux central (snc) sont encore mal connus. Nous avons propose dans cette etude une approche des roles biologiques du cntf dans le snc. Le cntf agit sur les astrocytes immatures qui possedent le recepteur trimerique compose du recepteur au leukemia inhibitory factor (lifr) et de la sous-unite cntfr. Par contre, les astrocytes matures n'expriment pas de facon significative cette sous-unite, alors qu'ils repondent a une administration de cntf in vivo. Dans la premiere partie de l'etude nous avons tenter de repondre a cette controverse en proposant que le cntf pouvait agir sur les astrocytes en se liant, de facon illegitime sur le recepteur du lif, puisqu'il semble que les astrocytes matures perdent la sous-unite cntfr durant leur differenciation. Un certain nombre de nos resultats vont effectivement dans ce sens, puisque nous avons montre que les effets du cntf sur les astrocytes matures in vitro : (i)necessitaient une forte concentration du facteur, (ii) qu'ils activaient les voies de signalisation jak/stat et ras-mapk ; (iii) qu'ils etaient preserves dans des cellules cntfr-/- ; (iv) qu'ils etaient potentialises par addition de cntfr soluble dans le milieu de culture ; (v) qu'ils etaient dependants de l'activation du lifr. Sur la base de ces resultats, nous avons etablis un schema mecanistique dans lequel, le cntf pourrait intervenir comme une molecule de signalisation intergliale sous le controle des neurones. Cependant, le probleme de la liberation du cntf, qui ne possede pas de peptide signal, hors de ses cellules productrices restait entier. Des etudes recentes ont montre que la p-glycoproteine (p-gp), un transporter de la famille des abc-proteines codees par le gene mdr (multidrug resistance), etait presente et inductible lors d'un stress sur les pieds astrocytaires. De maniere a etudier les roles potentiels de cette proteine dans les astrocytes, nous avons tente de reguler la p-gp dans une culture astrocytaire menee a long-terme, dans laquelle ces cellules presentent un phenotype de cellule mature. A notre etonnement, la plupart des facteurs connus pour induire une reactivite astrocytaire n'avaient aucun effet sur l'expression de la p-gp. Parmi ces molecules, seules celles de la famille de l'il-6 (il-6, lif, ct-1 et cntf) induisaient une surexpression de cette proteine. Ces effets etant abolis par l'utilisation de bloquants specifiques de la p-gp, cela suggere qu'ils etaient relies plus a un effet post-traductionnel qu'a un effet transcriptionnel. Cette famille de cytokines etant connue pour stimuler l'expression du cntf endogene, nous avons suggerer que cette augmentation pouvait etre le mecanisme commun implique dans la surexpression de la p-gp. Nous avons verifie cette hypothese sur des astrocytes cntf-/-. Dans ce cas, les effets des cytokines, a part celui du cntf lui-meme qui peut affecter l'expression de la p-gp suite a son internalisation dans les cellules, sont abolis. A la suite de ces resultats, nous avons suggere que le mecanisme de l'induction de la p-gp sur les astrocytes etait directement relie a l'expression du cntf, et que le but final de cette surexpression, pourrait etre la liberation du cntf hors des astrocytes.


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Informations

  • Détails : 172 p.
  • Annexes : 276 ref.

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