Strategies d'identification de marqueurs pharmacodynamiques de l'immunosuppression

par FABIENNE DECKERT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Paul Maurice Tillement.

Soutenue en 2000

à Paris 12 .

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  • Résumé

    Ce memoire rassemble differents travaux effectues sur deux medicaments immunosuppresseurs, cyclosporine a et basiliximab, afin d'etudier diverses approches de surveillance therapeutique envisageables. Nous avons dans un premier temps etudie les interactions moleculaires de ces substances en caracterisant les affinites de liaisons pour leurs recepteurs specifiques par resonance plasmonique de surface. Les affinites obtenues pour les complexes cyclosporinea-cyclophilinea et basiliximab-il-2r nous ont permis de montrer que ces determinations constituaient une information interessante dans la direction a suivre lors de la recherche d'un outil de surveillance therapeutique. D'une maniere generale, plus l'interaction est forte et plus une approche pharmacodynamique semble indispensable. Cependant l'inverse n'est que partiellement verifie, et la cyclosporine a est un bon exemple ou, malgre une faible interaction entre la molecule et ses recepteurs specifiques, l'interet de posseder un marqueur biologique de l'effet de la molecule est essentiel. Dans une seconde partie nous avons developpe deux methodes permettant de mesurer des marqueurs biologiques de l'effet des deux immunosuppresseurs choisis. Ces marqueurs furent d'une part, la forme soluble de la sous-unite du recepteur de l'il-2 pour basiliximab et d'autre part, l'arn messager de l'il-2 dans le cas de la cyclosporine a. La validite de la mesure a ete demontree pour les deux methodes. La concentration de la forme soluble de la sous-unite du recepteur de l'il-2 est correlee au taux de saturation des recepteurs membranaires a la surface des lymphocytes t (cd25+). Le niveau d'expression de l'arn messager de l'il-2 reflete l'inhibition specifique de l'activation des lymphocytes t par inhibition de la synthese d'interleukine 2. L'analyse de nos resultats nous a permis de percevoir les bases d'une strategie d'identification et de caracterisation de marqueurs biologiques de l'immunosuppression.


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Informations

  • Détails : 99 p.
  • Annexes : 141 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Est Créteil Val de Marne. Service commun de la documentation. Section multidisciplinaire.
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