Marqueurs de la tolérance et de l'efficacité des instillations endo-vésicales de Bacille de Calmette-Guérin dans le traitement prophylactique des tumeurs urothéliales de vessie

par Fabien Saint

Thèse de doctorat en Sciences chirurgicles

Sous la direction de Dominique Chopin.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les instillations endovésicales de Bacille Calmette-Guérin (BCG) sont actuellement le traitement de référence des tumeurs superficielles de vessie à haut risque de récidive. Cette efficacité du BCG est probablement liée au fait que ces tumeurs soient immunogéniques car induites par des carcinogènes exogènes. L'étude des mécanismes d'action du BCG a montré que son efficacité était associée à la présence d'infiltrats inflammatoires, à la production de cytokines urinaires produites par les lymphocytes T helper de type Th1 (IL2) et/ou à l'activation de cellules cytotoxiques (NK, BAK, LAK, lymphocytes gamma delta). Malgré son efficacité thérapeutique, l'utilisation de ce traitement demeure empirique. En effet cette efficacité ne passe pas seulement par un effet dose et dépend de plusieurs variables : l'hôte et sa capacité à développer une réponse immunitaire, la dose et le schéma thérapeutique, la tumeur qui peut être capable de résister aux mécanismes de cytotoxicité induits par le BCG. L'objectif de ce travail a été d'évaluer ces différentes variables pour préciser au mieux les indications et les modalités thérapeutiques du traitement par le BCG, définissant par là même, l'approche thérapeutique individuelle (ATl). La première étape de ce travail a été d'étudier les mécanismes irnmunologiques potentiellement impliqués dans le rejet tumoral. Nos résultats sont en faveur d'anomalies irnmunologiques associées aux tumeurs de vessie et corrigées transitoirement par le BCG. Des réactions spécifiques (CD8, CMH de classe 1) et non spécifiques (CD4, cellules présentatrices d'antigènes, antigènes du CMH de classe Il) de l'antigène tumoral coexistent. Le caractère transitoire des modifications post-BCG suggère la nécessité d'un traitement d'entretien. L'étude de la valeur prédictive, sur le risque de récidive et de progression, des réponses Th1 (IL-2 et IFN-y) et Th2 (IL-10) urinaires après instillation endovésicale de BCG a permis d'établir que la production d'IL-2 urinaire était associée à une activité antitumorale et à l'absence de récidive (p=0,009). L'évaluation de la production de IL-2 pourrait constituer un outil rationnel individuel pour défmir au mieux le schéma thérapeutique d'instillation et les patients potentiellement bons répondeurs. En effet, seuls les patients producteurs d'IL-2 après une et deux cures de BCG présentent une réponse thérapeutique. La seconde étape de ce travail était l'évaluation de l'efficacité et des effets secondaires associés au traitement d'entretien par le BCG ainsi que la mise en évidence des marqueurs pronostiques qui leurs sont associés. Nous avons établi une classification des effets secondaires et défmi un score d'effets secondaires observés lors du traitement initial de 6 instillations (iSES) et lors de l'ensemble du traitement d'entretien (tSES). L'iSES était corrélé au tSES (p=O,OOO1) ainsi qu'au risque de devoir interrompre le traitement du fait des effets secondaires (p=O,O 1). Seule la leucocyturie était corrélée aux effets secondaires (p=O,O1) et à l'efficacité du BCG (p=0,009). Ces résultats suggèrent une relation entre les effets secondaires et l'efficacité du BCG. L'utilisation de la leucocyturie et de la classification des effets secondaires pourraient fournir des paramètres pour établir un schéma thérapeutique optimal du traitement par BCG, adaptant tolérance et efficacité. Ll est également nécessaire dans l'avenir de définir des caractères liés à l'hôte (étude du gène de résistance au BCG, Nramp1), permettant de sélectionner avant tout traitement les patients à haut risque d'effets secondaires et de récidives.

  • Titre traduit

    Tolerability and efficacy pronostic markers for superficial bladder cancer after endovesical instillations of Bacille Calmette-Guérin


  • Résumé

    Bacille Calmette-Guérin (BCG) instillations for high risk superficial bladder cancer remairr the most valuable advance in the conservative management for these tumors. Its mechanisms of action are unknown but have been attributed to local and systemic effects (T cell-dependent mechanisms (NK, BAK, LAK, gamma delta Lymphocytes) and immune mediators such as Thl urinary cytokines such as IL-2 produced by activated T lymphocytes). This therapy bas several limitations due mainly to the empiric schedule of instillation and dose used. Efficacy is probably associated with host and tumor factors, and therapeutic schedule. The objectives of this work were to defme sorne individual prognostic markers for a better individual therapeutic approach (ITA). The frrst step of this work was to further characterize the local response after intravesical BCG irnplicated in tumor rejection mechanisms. Our results support the immune escape hypothesis of bladder cancer development. Intravesical BCG instillation recruits specifie (CD8, MHC class I) and non specifie (CD4, APC, MHC class II) cellular effectors oftumor antigen. The transient nature of the local immune response in the bladder wall points to a need for maintenance BCG therapy. IL-2 urinary production is associated with antitumor activity (p=0,009). IL-2 monitoring may lead to a more rational basis for the originally arbitrary BCG treatment schedule, offering a more individualized and possibly more efficient instillation schedule. The second step of this work was the evaluation of tolerability and efficacy of maintenance therapy with BCG for the treatment of superficial bladder cancer and their prognostic markers associated. A maintenance protocol prevents the recurrence of high-risk superficial bladder cancer but adherence is hindered by the increasing severity of adverse reactions with each instillation. We tested a new scoring system for adverse reactions observed after the initial course (iAES) and for ali instillation given (tAES). The iAES correlated with the tAES (p=O,OOOl) and to the risk that the treatment should be stopped because of adverse events. Leucocyturia was the only prognostic factor for adverse events and efficacy of maintenance therapy by BCG (p=O,Ol; p=0,009). The fact that there is an overlap between leukocyturia threshold for efficacy and adverse effects suggest, as other studies have, that the tumor response to BCG instillation is associated with adverse effects. Leucocyturia as weil as the scoring system for adverse events could be proposed as a tool to defme the appropriate maintenance schedule where the effective tolerated dose is anticipated on an individual basis. Further studies of regulation markers of the host response to intravesical BCG irnmunotherapy (Nramp1 gene mapping) could be employed to defme which will benefit from good tolerance and good antitumor response.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (189 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury

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  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
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  • Cote : TD/2000T050
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5098
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