Les gènes humains des apolipoprotéines AI, CIII et AIV : modèles d'animaux transgéniques pour l'étude de l'athérosclérose

par Nadine Baroukh

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Mario M. Zakin.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

Le président du jury était Jean Girard.

Le jury était composé de Jean Girard, Athina-Despina Kalopissis, Hafid Mezdour, Anne Weber.

Les rapporteurs étaient Athina-Despina Kalopissis, Hafid Mezdour.


  • Résumé

    Les gènes codant pour les apolipoprotéines (apos) AI, CIII et AIV sont organisés en tandem dans un groupement de 17kb sur le chromosome 11 humain. Nous avons généré des souris et des lapins trangéniques avec un transgène de 33kb contenant le groupement humain, ainsi que 8kb et 7kb des régions non codantes en 5' et 3' respectivement. Les animaux transgéniques expriment les trois apolipoprotéines humaines et développent une hyperlipidémie. Malgré ce profil, les souris transgéniques AI-CIII-AIV sont protégées contre l 'athérosclérose induite par l'absence d'apoE ou par un régime athérogène. Nos travaux ont aussi permis d'obtenir une correction phénotypique de l'hyperlipidémie chez les souris trtlnsgéniques AI-CIII-AIV par l'expression transitoire d'apoE humaine médiée par un adénovirus recombinant. La caractérisation des souris transgéniques a montré pour la première fois que le gène de l'apoAI humaine est exprimé dans le cœur et que la protéine est sécrétée sous forme de particules migrant électrophorétiquement en position pré-β. Chez les souris transgéniques AI-CIII-AIV, l'expression des trois gènes est corrélée positivement dans le foie et l'intestin indiquant une co-régulation des gènes du groupement. Sur les souris transgéniques pour le gène de l'apoAIV humaine, nous avons défini que l'expression de cette apolipoprotéine diminue la sécrétion gastrique acide et protège contre l'ulcération. Cette expression diminue également le développement des lésions d'athérosclérose dans un fond déficient en apoE ou après un régime athérogène. L'analyse des paramètres d'oxydation au niveau des plaques d'athéromes et du plasma, montre un rôle anti­oxydant de l'apoAIV. Par cet effet, l'apolipoprotéine AIV participe aux mécanismes de protection contre l'athérosclérose.

  • Titre traduit

    Lipid metabolism and atherosclerosis in transgenic animals expressing human apolipoproteins


  • Résumé

    The three genes encoding the apolipoproteins (apos) AI, CIII and AIV are tandemly grouped in a cluster of 17kb on human chromosome 11. We have generated transgenic mice and rabbits with a 33kb human genomic fragment containing the cluster, as well as 8kb and 7kb of 5' and 3' flanking regions respectively. The transgenic animais express the three human genes and this expression is positively co-regulated in liver and intestine. In spite of a hyperlipidemic profile, transgenic mice are protected against atherosclerosis both in an apoE deficient background and after an atherogenic diet. We have also obtained a phenotypic correction of the hyperlipidemia after a transient overexpression of the human apoE mediated by adenovirus gene transfer. In addition, we have demonstrated for the first time that the human apoAI gene is expressed in the heart. The protein, once secreted seems to form particles analogous to the pré-β HDL. In human apoAIV transgenic mice, we have observed a diminution of gastric acid secretion and a protection against the formation of indomethacin induced ulceration. The human apoAIV expression in transgenic mice prevents the development of atherosclerotic lesions in apoE deficient mice or after an atherogenic diet. The analysis of both plasmatic and lesion parameters of oxidation showed that apoAIV may participate as an in vivo antioxidant in the protective mechanism against atherosclerosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153-[39] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 130-152 (279 réf.)

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2000T048
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 371
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