Identification des voies de signalisation de l'hormone anti-Müllerienne

par Lucile Gouedard

Thèse de doctorat en Endocrinologie et intéractions cellulaires

Sous la direction de Nathalie Josso.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

Le président du jury était Micheline Misrahi.

Le jury était composé de Micheline Misrahi, Jean-Jacques Feige, Bernard Jégou, Marie-Catherine Postel-Vinay.

Les rapporteurs étaient Jean-Jacques Feige, Bernard Jégou.


  • Résumé

    L'action principale de l'hormone anti-Müllérienne (AMH) est la régression des canaux de Müller, ébauches de l'utérus, chez le fœtus mâle. L'AMH est un facteur appartenant à la famille du TGF-p. Les membres de cette famille, comprenant les bone morphogenetic proteins (BMPs) et l'activine, transduisent leur signal via un complexe de deux récepteurs distincts : un récepteur de type II, liant l'hormone, et un récepteur de type I recruté par le type II, qui transduit le signal en activant une protéine Smad. Smad 1 et ses homologues Smad5 et 8 sont activées par les BMP, alors que Smad2 et 3 sont stimulées par le TGF-P ou l'activine. Dans le cas de l'AMH, seul son récepteur de type II (AMHR-II) était identifié au début de ma thèse. Après une caractérisation biochimique de celui-ci, nous avons étudié plusieurs récepteurs AMHR-II mutants, identifiés chez des malades atteints du syndrome de persistance des canaux de Müller. Certaines protéines mutantes ne sont pas exprimées à la surface cellulaire, ce qui explique qu'elles ne puissent lier l'AMH. D'autres formes mutantes d'AMHR-II présentent un défaut plus fonctionnel de blocage de la transduction du signal, dû à une action dominante­ négative de ces récepteurs. Afin de visualiser le récepteur de l'AMH endogène, nous avons produit un anticorps anti­ AMHR-II. Cet outil a permis à une équipe du laboratoire de démontrer l'apparition progressive d'AMHR-II le long du canal de Müller. Cette vague d'expression correspond strictement à la vague de régression du canal. Mon projet principal était l'identification du récepteur de type I de l'AMH, parmi six. Récepteurs de type I déjà clonés. Nous avons démontré que le récepteur BMPR-IB 1 ALK-6 co­ précipite avec AMHR-II, de manière ligand-dépendante. De plus, Smad 1 est activée spécifiquement par l'AMH, dans des lignées cellulaires testiculaires et ovariennes. En conclusion, il semble donc que l'une des voies de transduction de l'AMH utilise le même récepteur de type I et la même Smad que les BMPs.

  • Titre traduit

    Identification of signalling pathways of anti-Müllerian hormone


  • Résumé

    Anti-Müllerian hormone induces the regression of Müllerian ducts in male fetuses. It belongs to the transforming growth factor-P family, which includes bone morphogenetic proteins (BMPs) and activin. Members ofthe family signal through two distinct receptors denoted type I and II. The ligand binding induces the assembly of a receptor complex in which the specifie type II receptor activates the type I receptor, which phosphorylates Smad proteins. Smad 1, 5 and 8 participate in BMP pathways and Smad2 and 3 transduce TGF-P and activin signals. A novel member of the type II receptor family was identified as the AMH type II receptor (AMHR-II). After biochemical characterization of this receptor, we have studied mutations of AMHR-II, observed in patients with persistent Müllerian duct syndrome. Sorne of them induce protein retention in the reticulum endoplasmic, leading to a binding defect. Other mutants can block signal propagation because they are dominant-negative. Another goal of my work was to visualize endogenous AMHR-II in AMH target cells. We produced a specifie antibody against AMHR-II. With this antibody, another mean of the laboratory demonstrated a cranial to caudal expression of AMHR-II protein in the Müllerian ducts, strictly correlated with the regression phenomenon. My main project was to identify the AMH type I receptor, among six type I receptors already cloned. We demonstrate that BMPR-IB 1 ALK-6 co-precipitates with AMHR-II in a ligand dependent manner. Moreover, Smad 1 is specifically activated by AMH, in testicular and ovarian celllines. In conclusion, it means that AMH and BMP share same type I receptor and Smad.

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  • Détails : 1 vol. (90 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 71-90

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