Conséquences d'une obésité nutritionnelle sur les fonctions cardiovasculaires et neurovégétatives chez le chien : approches physiologiques et pharmacologiques

par Michel Pelat

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Michel Senard.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

Le président du jury était Jean-Louis Montastruc.

Le jury était composé de Jean-Louis Montastruc, Jean-Luc Elghozi, Jean-Luc Balligand, Alain Berdeaux, Patrick Verwaerde.

Les rapporteurs étaient Jean-Luc Elghozi, Jean-Luc Balligand.


  • Résumé

    L'obésité s'associe fréquemment à une hypertension artérielle (HTA), à une insulino­résistance et à une hyperlipidémie. Les mécanismes physiopathologiques concourant à la morbidité de cette association restent mal compris. En utilisant un modèle d'obésité nutritionnelle développé chez le chien, nous avons étudié les conséquences de l'obésité sur les fonctions cardiovasculaires et neurovégétatives. Lors de l'installation de l'obésité et de I'HTA, nous observons une hyperadradrénergie transitoire ainsi qu'une diminution durable de la variabilité haute fréquence de la fréquence cardiaque reflétant la modulation vagale du rythme cardiaque. Nous montrons que la phase d'état du triptyque morbide, obésité-HTA-insulino-résistance, s'accompagne d'anomalies des réceptivités13- et a2-adrénergiques cardio-vasculaires pouvant résulter de cette hyperadrénergie. Parallèlement, nous avons montré que la réponse pressive à une activation cholinergique centrale, attribuée aux récepteurs muscariniques M1, s'avère amoindrie mais plus durable chez les chiens obèses-hypertendus. Ces observations soulignent l'existence d'altérations fonctionnelles du système nerveux autonome qui peuvent participer à la mise en place et/ou au. Maintien de I'HTA secondaire à l 'obésité. De plus nous montrons que les altérations de la variabilité à court et long terme de la fréquence cardiaque observées dans ce modèle s'expliquent en partie par des modifications de la réceptivité muscarinique cardiaque. Ainsi, nous avons attribué l'atténuation de la réponse chronotrope à la méthylscopolamine, à un effondrement du nombre et de l'affinité des récepteurs muscariniques auriculaires chez les chiens obèses hypertendus. L'étude de la transduction du signal muscarinique cardiaque révèle que les protéines Gi et l'adénylyl cyclase ne sont pas modifiées (ni dans leur expression, ni dans leur fonctionnalité propre). Par contre dans l'oreillette droite, nous montrons une modification de la voie de transduction NO-dépendante (surexpression de la nitric oxide synthase endothéliale (eNOS)) qui concourt à son hyperfonctionnalité. Cette surexpression de la eNOS ne concerne ni l'aorte, ni le ventricule gauche. Cette spécificité tissulaire illustre l'existence de particularités physiopathologiques de I'HTA associée à l'obésité.


  • Résumé

    Obesity is often associated with hyperlipidemia, insulin-resistance and arterial hypertension (AH). Pathophysiological mechanisms participating to the morbidity of this syndrome remain to elucidate. Using an experimental model of nutritionnal obesity induced by an high-fat-diet (HFD) in dog we investigated the consequences reflects vagal modulation of heart rate. At steady state of this syndrome there are changes in cardio-vascular 13- and a2-adrenergic responsiveness. Pressor response related to central muscarinic M1 receptor is lower but of longer duration in obese-AH dogs than in controls. These observations underline the existence of dysfunctions in autonomie nervous system activity which could participate in the genesis and /or the maintenance of obesity-related AH. Moreover the changes in short- and long-term variabilities of heart rate observed in this mode! can be explained by cardiac muscari nic receptivity modifications. The attenuation of chronotropic response to methylscopolamine is associated with a decrease in both number and affinity of M2-cholinoceptors in right atria membranes. The study of cardiac muscarinic pathway shown that adenylyl cyclase activity and Gi protein expression remained unchanged after HFD. By contrast, expression of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and cGMP basal levels were increased in right atria from obese dogs but was not found on left ventricule or on aorta preparation. Taking as the whole our results participated to the characterization of autonomie nervous system and cardiovascular abnormalities in AH associated to obesity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (274-[81] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 244-272 (336 réf.)

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