Implication du système des insulin-like growth factors (IGF) dans la pathogénie et la réponse thérapeutique des tumeurs corticosurrénaliennes humaines : étude de deux modèles expérimentaux

Implication of the lnsulin-like Growth Factor system in therapeutic evaluation and adrenocortical tumorigenesis : study of two experimental models

• Auteur / Autrice : Armelle Logié
• Direction : Yves Le Bouc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Xavier Bertagna
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Bertagna, Marie-Catherine Postel-Vinay, Jean-Jacques Feige, Christine Gicquel, Philippe Chanson, Yves Le Bouc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Catherine Postel-Vinay, Jean-Jacques Feige

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endocrinologie

Tumeurs corticosurrénaliennes

Hormones corticosurrénales

Chimiothérapie

Hétérogreffes

Stéroïdogenèse

Somatomédine

Résumé

Une surexpression majeure du gène IGF-11 et des anomalies de la région 11p15, normalement soumise empreinte parentale, sont contemporaines du phénotype malin des tumeurs corticosurrénaliennes humaines. La caractérisation de la lignée NCI H295R, dérivée d'un carcinome surrénalien humain, a permis de montrer que ces cellules constituaient un bon modèle d'étude in vitro de la tumorigenèse corticosurrénalienne : elles ont conservé un pouvoir stéroidogénique (secrétion préférentielle d'androgènes) et reproduisent les anomalies du système des IGF qui caractérisent les tumeurs malignes (surexpression d'IGF-11 et d'IGFBP-2). Cette lignée a permis de démontrer qu'IGF-11 est impliqué par voie auto-paracrine dans la prolifération des cellules tumorales corticos surrénaliennes et que ses effets passent par le récepteur de type 1. Les gènes H19 et p57(KIP2), localisés dans la région 11p15 ont des fonctions antiprolifératives et sont normalement exprimés à partir de l'allèle d'origine maternelle. Dans les tumeurs malignes et la lignée NCI H295R, la perte d'expression du gène p57(KIP2) (codant pour un inhibiteur de complexe cycline-CDK) et la surexpression de la cycline E et des CDK2 et -4 sont responsables d'une augmentation de l'activité kinasique des complexes cycline-CDK de la phase G1 du cycle cellulaire. La rareté des tumeurs corticosurrénaliennes complique leur évaluation thérapeutique. Le modèle murin de xénogreffes (obtenu à partir de cellules H295R) reproduit les mêmes caractéristiques (production stéroidogénique et anomalies du système des IGF) que la tumeur corticosurrénalienne maligne humaine et constitue donc un modèle animal intéressant pour l'évaluation thérapeutique. L'évaluation systématique d'une quinzaine de drogues cytotoxiques dans la lignée H295R a permis de souligner l'effet antiprolifératif de nouvelles drogues comme le métabolite actif de l'irinotécan, la gemcitabine et les taxoides et de démontrer que les anomalies d'expression du système des IGF sont impliquées dans la chimiorésistance qui caractérise ces tumeurs. Ainsi, les anomalies d'expression du système des IGF sont contemporaines de la transformation maligne des tumeurs corticosurrénaliennes. La lignée NCI H295R et les xénogreffes sont des modèles Intéressants pour l'étude pathogénique et l'évaluation thérapeutique des tumeurs corticosurrénaliennes.

Ln adrenocortical tumors, the malignant phenotype is associated with imprinting abnormalities of the 11p15 locus and IGF-11 gene overexpression. We showed that the H295R cell line, which is derived from a human adrenocortical carcinoma, express high levels of bath IGF-11 and IGFBP-2 and represents a suitable in vitro model to study adrenocortical tumorigenesis. Using this cell line, we demonstrated that IGF-11 is involved in the proliferation of adrenocortical tumor cells and that its effects are mediated by the type 1 IGF receptor. Ln the imprinted 11p15 region, the p57(KIP2) gene is maternally expressed and encodes a cyclin-dependent kinase inhibitor involved in G1/S phase of the cell cycle. Abrogation of the p57(KIP2) gene expression (due to maternal loss of heterozygosity at the 11p15 locus) and increased expression of G1 cyclins and G1CDKs are associated with high activity of G1 cyclin-CDK complexes in malignant adrenocortical tumors and in the H295R cell line. These data suggest that the p57(KIP2) gene might act as a tumor suppressor gene in adrenocortical tumors. The lack of a suitable animal model for adrenocortical carcinoma has been a major obstacle to the evaluation of new therapeutic agents. We characterized a H295R xenograft madel which precisely reproduces the dysregulation of the IGFsystem typical of adrenocortical carcinoma and also secretes IGFBP-2 and steroids which can be used as tumor markers. This model may therefore be useful for evaluating therapeutic agents. Using the H295R cell line, we assessed the effects of various antimitotic drugs and showed the improvement of new chemotherapeutic drugs such as taxanes, gemcitabine or the active metabolite of irinotecan over older ones on adrenal tumor cell proliferation. We also demonstrated the protective role of the IGF system with regards to spontaneous as well as drug-induced cell death.