Approches synthetiques de la galantamine

• Auteur / Autrice : EMMANUEL GRAS
• Direction : Claude Thal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Dans le cadre de cette these, nous nous sommes interesses a l'elaboration de nouvelles approches synthetiques de la galanthamine. Cet alcaloide, issu des amaryllidaceae, est un inhibiteur non toxique, selectif, reversible et competitif de l'acetylcholinesterase, ce qui l'a rendu extremement attractif pour le traitement symptomatique de la maladie d'alzheimer. Nous avons developpe cinq approches distinctes. Une premiere s'appuie sur des reactions de spirocyclisation de phenate a partir de derives biaryliques. Bien qu'infructueuse, cette approche nous a permis d'acceder de maniere efficace a des derives biaryliques potentiellement precurseurs d'isoquinoleines et d'isoindoles. De plus une reaction de demethylation selective a pu etre mise en evidence. Notre seconde strategie, basee sur une reaction de heck, a permis d'achever une synthese formelle de la lycoramine, analogue sature de la galanthamine. Nos dernieres approches consistent en des oxydations de phenols par des derives hypervalents de l'iode. Un passage par des quinols n'a pas permis d'obtenir le carbone quaternaire de la galanthamine, mais des derives biaryliques polyoxygenes ont pu etre synthetises de maniere simple et efficace. Des oxydation de phenols biaryliques ont donne acces a des spirodienones originales. Les cyclisations oxydantes de phenol ont permis la synthese d'une spirodienone, et ouvrent de nouvelles perspectives vers de nouvelles syntheses non biomimetiques de la galanthamine.