Synthese d'analogues 2-aminothiazoliques de la girolline

par BRUNO SCHIAVI

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Alain Ahond.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

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  • Résumé

    En 1988, notre laboratoire a isole d'une eponge marine, pseudaxinyssa cantharella, un metabolite 2-aminoimidazolique : la girolline, qui a montre une activite antitumorale interessante qui l'a menee jusqu'aux essais cliniques. Devant l'interet biologique de la girolline mais en raison de sa toxicite, il etait interessant de synthetiser des analogues qui conserveraient l'activite antitumorale sans presenter les memes effets secondaires. Notre choix s'est porte sur des analogues 2-aminothiazoliques : les 5 et 4-deazathiogirollines. Dans une premiere partie, la synthese totale de la 5-deazathiogirolline est decrite ; cette synthese est basee sur la condensation d'un aldehyde, plus ou moins fonctionnalise, sur la position 5 d'un 2-aminothiazole convenablement protege, par l'intermediaire d'un dianion. Le premier aldehyde utilise : le 2-chloro-3-phtalimidopropanal, qui comporte toutes les fonctionnalites de la chaine laterale du produit naturel, n'a pu etre condense en raison de sa forte instabilite en milieu basique. Le deuxieme aldehyde : le 2,3-o-isopropylidene-d-glyceraldehyde, moins fonctionnalise mais plus stable, a permis de mener a bien la synthese totale de la 5-deazathiogirolline, ainsi que de produits derives ; tous ont ete soumis a des tests d'activite, afin d'essayer de definir des relations structure-activite. Dans une deuxieme partie, les efforts de synthese de la 4-deazathiogirolline par deux approches differentes, sont decrits. La premiere approche, basee sur l'activation de la position 4 du 2-aminothiazole suivie de la condensation d'un aldehyde, n'a pas abouti en raison de l'impossibilite d'activer cette position 4 sous forme d'halogenure ou d'ether d'enol-triflique. La deuxieme approche utilise la reaction de hantzsch qui consiste a condenser une bromocetone sur une thiouree pour former le noyau 2-aminothiazolique. La bromocetone voulue a ete synthetisee a partir du d-arabinose, puis condensee sur une thiouree pour obtenir un 2-aminothiazole portant une chaine laterale en position 4. La fonctionnalisation de cette chaine a ete partiellement realisee et se poursuit.


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Informations

  • Détails : 277 p.
  • Annexes : 157 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014532
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