Caracterisations fonctionnelle et pharmacologique des isozymes de l'atpase na +/k + humaine

par GILLES CRAMBERT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de LIONEL LELIEVRE.

Soutenue en 2000

à Paris 11 .

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  • Résumé

    L'atpase na +/k + (nka) est constituee de deux sous-unites ( et ) pour lesquelles il existe plusieurs isoformes (1 a 4 et 1 a 3). A priori, toutes les isoformes et sont capables de s'associer pour former une enzyme active. La variete de complexes , ainsi que la distribution tissulaire de certaines isoformes suggerent que ces complexes peuvent avoir des caracteristiques fonctionnelles differentes, adaptees a la cellule dans lesquels ils sont exprimes. Nka est aussi le recepteur specifique des digitaliques, composes inotropes utilises depuis longtemps dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Des etudes effectuees principalement chez le rat ont montre que les isozymes 2 et 3 ayant une haute affinite pour les digitaliques etaient responsable des effets inotropes alors que les effets nefastes etaient dus aux isozymes 1 (basse affinite). Ces conclusions ne semblent pas pouvoir expliquer l'effet des digitaliques chez l'homme puisque ces composes ont un index therapeutique tres etroit et qu'aucune difference importante d'affinite pour les digitaliques n'a ete observee en utilisant des preparations membranaires de coeur humain contenant les 3 isoformes et au moins deux isoformes. Pour mieux comprendre le role fonctionnel et pharmacologique de chaque isozyme humaine de nka nous avons obtenu ou clone les isoformes 1, 2, 3, 1, 2 et 3, puis nous avons exprime les 9 complexes dans les oocytes de xenopus laevis. Nous avons, ainsi, mis en evidence des differences fonctionnelles majeures (affinite au k +, au na +, dependance au voltage, turn-over) entre les isozymes. Nous avons egalement montre que toutes les isozymes possedent la meme affinite pour les digitaliques, ce qui contraste avec le modele du rat, mais que l'isoforme 2 fixe et relache les digitaliques 10 fois plus rapidement que les autres isoformes. De plus, nous avons mis en evidence un effet antagoniste de la fixation des digitaliques par le k + qui depend de l'isoforme consideree.


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Informations

  • Détails : 144 p.
  • Annexes : 161 ref.

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  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014520
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