Oncogénèse de la leucémie prolymphocytaire T

par Jean Soulier

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Marc-Henri Stern.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .


  • Résumé

    La leucémie prolymphocytaire T (LPL-T) est une leucémie T de phénotype mature. L'existence d'une forme indolente de LPL-T permet de distinguer des phases précoces et tardives de la maladie. Nous avons identifié l'oncogène MTCP1 localisé en Xq28 par le clonage de translocations t(X;14)(q28;q11) impliquant le TCRA/D. Ce gène complexe code pour deux protéines : p8 MTCP1, conservée de la levure à l'Homme, dont nous avons prouvé l'existence et montré la localisation mitochondriale, et p13MTCP1, le produit oncogénique de MTCP1, homologue à la protéine p14TCLI, et dont la surexpression est associée à la LPL-T chez l'homme et la souris. En raison de la fréquence élevée de survenue de LPL-T chez les patients atteints d'une maladie héréditaire, Fataxie télangiectasie, nous avons ensuite recherché des anomalies du gène ATM dans les formes sporadiques de LPL-T. L'inactivation fréquente du gène par perte allélique et/ou mutations a pi être mise en évidence, montrant qu'ATM était un gène suppresseur de tumeurs dans cette pathologie. Pour compléter la description des anomalies des LPL-T, nous avons alors analysé une série de cas sporadiques par hybridation génomique comparative (CGH). Un profil complexe mais très récurrent de pertes et de gains de régions chromosomiques a été établi. Un ou plusieurs gènes suppresseurs de tumeur et oncogènes potentiels sont probablement impliqués dans chacune de ces régions. Ce travail a permis de mettre en évidence un ensemble d'événements génétiques récurrents impliqué dans l'oncogenèse des LPL-T. H reste à définir le: cibles précises des événements génétiques secondaires détectés et à comprendre les conséquences cellulaires de ces anomalies.

  • Titre traduit

    Oncogenesis of t-cell prolymphocytic leukemia


  • Résumé

    T-cell prolymphocytic leukemia are rare leukemia with mature phenotype and possible early indolent forms that evoluate to an aggressive and rapidly lethal disease. We initially identified MTCP1 at the Xq28 locus by cloning of two translocations t(X;14)(q28;q11) which also implicated me TCRA/D genes. We found mat MTCP1 was a complex gene which encodes two small proteins : (i) p8 MTCP1, conserved from yeat to human, and located in mitochondria,and (ii) p13MTCP1, me oncogenic product of MTCP1, which is homologous to p14TCLI. P13MTCP1 overexpression by translocation irnhuman, or in animal models (transgenic mice), is associated to T-PLL and probably plays a key role at me origin of the disease. Since T-PLL is frequent in patients with ataxia telangiectasia, we searched for abnormalities of the ATM gene in non-AT patients with T-PLL. We indeed found frequent ATM bi-allelic inactivation (mutations and/or allelic losses), demonstrating that this gene is a tumeur suppressor in mis pathology. We finally analyzed a series of sporadic T-PLL cases using comparative genonic analysis (CGH). A complex profile of highly recurrent chromosomal gains and losses was identified, suggesting that additional oncogenes and tumour supressor genes are involved in T-PLL oncogenesis. In conclusion, this work aliowed the identification of a set of highly recurrent genetic events in T-PLL. The precise targets of these chromosomal events, and the cellular functions associated with these multi-event abnormalities have to be defined.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 206 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2000) 281
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