Etude des alterations de ciita et rfxank dans des lignees tumorales et dans des pathologies associees a un deficit d'expression du complexe majeur d'histocompatibilite de classe ii

par JOCELYN VEDRENNE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de DOMINIQUE CHARRON.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les molecules du cmh de classe ii, exprimees constitutivement par les cpa ou induites par l'environnement cytokinique (ifn-) sur la majorite des autres cellules, sont responsables de la presentation antigenique aux lth et sont donc un element central dans la regulation de la reponse immunitaire. Differentes etudes accordent une importance grandissante a l'expression des molecules du cmh de classe ii par les cellules tumorales, induisant notamment des phenomenes d'echappement immunitaire. La pathologie bls, due a une absence d'expression des genes hla-d, a permis de caracteriser quatre facteurs transcriptionnels majeurs (ciita, rfxank, rfx5 et rfxap) impliques dans cette expression. La transcription du facteur ciita correle notamment localement et temporellement avec celle des genes hla-d. L'etude de deux cas bls nous a permis de montrer que la sur-expression d'une forme mutee de ciita (sak) pouvait conduire a la restauration de l'expression des molecules du cmh de classe ii et qu'un defaut bls pouvait etre du a la baisse du taux d'arnm ciita (oma). L'expression constitutive de ciita par certains melanomes pourrait etre liee a des phenomenes d'anergie des lth. Par ailleurs, l'etude du patient jer montre l'existence d'une transcription de certains isotypes hla-d malgre un defaut rfxank. Nos resultats ont donc permis d'associer une alteration d'expression des genes hla-d a des alterations de l'expression de ciita et de rfxank d'ordre post-transcriptionnel ou impliquant de nouvelles regions geniques regulatrices. Parallelement aux nouvelles donnees sur les mecanismes de regulation de l'expression des genes hla-d, ces observations conduisent a reconsiderer les test de diagnostique moleculaire des pathologies bls. L'existence de mecanismes post-transcriptionnels impliques dans les activites de ciita et rfxank permet de conclure que l'utilisation en therapeutique de tels transgenes necessite une etude prealable plus complete de la regulation de leur activite.


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Informations

  • Détails : 298 p.
  • Annexes : 390 ref.

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  • Cote : TS2000
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