Etude de la proteine rb dans l'apoptose induite par inactivation de l'antigene t du virus sv40

par VINCENT RINCHEVAL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Bernard Mignotte.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'apoptose et la senescence replicative sont deux formes d'arret irreversible de la proliferation cellulaire. L'apoptose est une mort cellulaire physiologique tandis que la senescence reflete la capacite proliferative limitee des cellules. Afin d'etudier le determinisme moleculaire de l'engagement des cellules dans l'apoptose ou la senescence, j'ai utilise des fibroblastes de rat immortalises par un mutant thermosensible de l'antigene t du virus sv40. A temperature restrictive, l'antigene t est inactive et libere la proteine p53 qui peut induire l'arret de proliferation et l'apoptose. Le phenotype associe a la perte de l'etat immortalise varie en fonction de la lignee etudiee : les cellules de la lignee retsaf meurent par apoptose alors que les cellules de la lignee retsa15 deviennent senescentes. Outre la proteine p53, l'antigene t inhibe la proteine oncosuppressive rb. Cette proteine est un regulateur negatif du facteur de transcription e2f-1 qui favorise l'entree des cellules en phase s du cycle cellulaire ainsi que l'effet pro-apoptotique de p53. L'etude comparative des cellules retsaf et retsa15 m'a permis d'observer que la proteine rb est regulee de facon differente dans ces deux lignees, a la fois par des processus de phosphorylation et de clivage proteolytique. A temperature restrictive, l'inactivation de la proteine rb par phosphorylation dans les cellules retsaf favoriserait l'activite du facteur e2f-1, la progression des cellules dans le cycle cellulaire et peut etre l'apoptose. De facon surprenante, le clivage de la proteine rb par des proteases a cysteine (caspases), telles que les caspases-6 et -7, favoriserait la survie des cellules retsa15 et leur arret dans le cycle cellulaire. En accord avec cette observation, j'ai mis en evidence que la proteine bcl-2, un inhibiteur universel de l'apoptose, favorise le clivage de rb. Cette propriete de bcl-2 pourrait participer a une voie d'inhibition de l'apoptose encore jamais decrite.


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Informations

  • Détails : 242 p.
  • Annexes : 503 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS2000
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