Ciblage des hepatocytes normaux et tumoraux par des vecteurs retroviraux amphotropes : modifications de l'enveloppe virale

par TUAN HUY NGUYEN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Anne Weber.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le transfert de genes dans le foie a l'aide des vecteurs retroviraux constitue une approche therapeutique prometteuse pour le traitement des maladies metaboliques et des carcinomes hepatocellulaires. Cependant, les retrovirus recombinants, a l'instar des autres virus, n'ont pas de specificite cellulaire, d'ou la necessite de developper des vecteurs de dissemination restreinte et capables de delivrer selectivement le transgene dans la population de cellules cibles. Ces vecteurs devront etre aussi efficaces que les vecteurs conventionnels. Afin de conferer une specificite hepatique aux virus amphotropes, nous avons adjoint dans l'enveloppe virale des ligands au recepteur du facteur de croissance hepatocytaire (hgf), cmet. Ce recepteur est exprime par les hepatocytes normaux en proliferation et sur-exprime par les hepatocytes tumoraux. Trois types de virus ont ete construits. Pour le premier, la proteine d'enveloppe amphotrope normale et le hgf ont ete incorpores dans les virus. Ces virus induisent la proliferation des hepatocytes en culture primaire et les infectent plus efficacement compare aux vecteurs conventionnels grace a leur liaison a c-met. Le second type de virus contient une unique proteine d'enveloppe dans laquelle des anticorps simple-chaines (scfv) diriges contre le c-met humain a ete insere. Ces virus infectent selectivement des cellules d'hepatomes humains peu differenciees, et apres concentration ont la meme efficacite que les virus controles. En revanche, les hepatocytes primaires humains sont peu infectes. La co-expression des enveloppes chimeres et normales entrainent une perte de la selectivite mais augmente l'efficacite d'infection. Afin de conserver cette selectivite et d'augmenter la transduction des

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Informations

  • Détails : 311 p.
  • Annexes : 460 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS (2000) 167
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