Analyse des relations structure-fonction du recepteur humain des mineralocorticoides

par CHANTAL HELLAL LEVY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Marie-Edith Rafestin-Oblin.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'aldosterone exerce ses effets en se liant a un recepteur intracellulaire, le recepteur des mineralocorticoides (rm), qui appartient a la superfamille des recepteurs nucleaires. La liaison de l'hormone au rm declenche un certain nombre de modifications structurales qui rendent le recepteur actif au niveau transcriptionnel. Les hormones glucocorticoides se lient au rm avec une affinite identique que celle de l'aldosterone mais sont moins efficaces pour stimuler la transactivation du rm. Les antagonistes mineralocorticoides se lient egalement au rm mais inactivent le recepteur. L'objectif de ce memoire etait de comprendre comment la liaison des mineralocorticoides active preferentiellement le rm et comment celle des antagonistes ont des effets opposes. Nous avons montre que la proteine chaperonne hsp90 et la partie c-terminale du recepteur sont determinantes pour que le recepteur adopte une conformation capable de lier le ligand. En s'appuyant sur un modele de structure par homologie du domaine de liaison a l'hormone du recepteur humain des mineralocorticoides nous avons identifie, par mutagenese dirigee, les acides amines selectivement impliques dans l'interaction avec les agonistes et les antagonistes mineralocorticoides. Ce qui nous a conduits a proposer un mecanisme pour expliquer l'inactivation du recepteur par les antagonistes de l'aldosterone. Nous avons egalement montre que l'interaction entre l'asparagine 770 et le 21 hydroxyle, commun aux mineralocorticoides et aux glucocorticoides, est suffisante pour stabiliser la conformation active du rm et que les hydroxyles en 11 et 17, caracteristiques des glucocorticoides, destabilisent la conformation active du rm. A l'image des autres recepteurs nucleaires, le rm est constitue

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Informations

  • Détails : 128 p.
  • Annexes : 358 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS2000
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