Rôle du monoxyde d'azote dans le métabolisme et le développement du tissu adipeux

par Nicolas Gaudiot

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie de la nutrition humaine

Sous la direction de Catherine Ribière.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le tissu adipeux blanc a longtemps été considéré essentiellement comme un lieu de stockage et de mobilisation des lipides. Des études récentes montrent qu'il exerce aussi des fonctions de glande endocrine, serine et autocrine en secrétant la leptine, le facteur de nécrose tumorale (TNFα), l'angiotensinogène et des stéroïdes sexuels. Le monoxyde d'azote (NO), découvert comme un vasorelaxant, est impliqué dans de nombreux processus régulant l'homéostasie cellulaire mais peut aussi exercer des actions cytotoxiques. Au cours de ce travail, nous avons recherché si le tissu adipeux produit du NO ainsi que ses effets éventuels dans ce tissu. Dans la première partie de cette étude, nous avons mis en évidence dans le tissu adipeux, par un dosage radioenzymatique, une activité monoxyde d'azote synthase (NOS). Cette activité est fortement augmentée par les endotoxines. Le tissu adipeux exprime la NOS III et la NOS II. La présence de cette dernière dans l’adipocyte pourrait être secondaire à la secrétion de TNFα par cette cellule. Dans la seconde partie de cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle du NO dans le contrôle de la lipolyse. En utilisant différents donneurs de NO ainsi que le gaz NO, nous avons observé que seuls les nitrosothiols (capables de transférer NO⁺) augmentent la lipolyse basale. Cet effet est prévenu par le dithiothreitol un agent réducteur des fonctions thiols. De plus, les nitrosothiols inhibent la phosphodiestérase (PDE 3B) suggérant que ces composés augmentent la lipolyse par une réaction de S¬-nitrosylation conduisant à l'inhibition de la PDE 3B. Par contre, tous les donneurs de NO et le gaz NO inhibent la lipolyse stimulée par les catécholamines. Les nitrosothiols inter-agissent avec le récepteur β- adrénergique alors que le mode d'action du NO sous forme radicalaire implique une inhibition de la lipase hormono-sensible. Ces résultats montrent que l'état redox du NO est important dans les modes d'action du NO sur le contrôle de la lipolyse. En utilisant le diphényliodonium (DPI), un inhibiteur de NOS, nous montrons que la synthèse de NO endogène est nécessaire à la réponse lipolytique à l'AMPc. Nous avons observé, en effet, une diminution de réponse lipolytique à l'AMPc en présence de DPI qui est associée à une diminution de l'activité de la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA). Ces inhibitions sont prévenues par un donneur de NO, le SNAP et par deux antioxydants, l'ascorbate et l'acide diéthyldithiocarbamique. Ces résultats indiquent que NO endogène intervient dans le contrôle de la lipolyse en protégeant la PKA des espèces réactives dérivées de l'oxygène. Nous avons également étudié la présence de NOS dans le tissu adipeux humain ainsi que la participation du NO au contrôle de la lipolyse dans ce tissu. L'adipocyte humain, comme celui de rat, exprime la NOS II. La lipolyse stimulée par les catécholamines est inhibée par un donneur de NO et par le gaz NO dans les adipocytes isolés. De plus, des expériences de microdialyse réalisées en présence d'un inhibiteur de NOS dans le tissu adipeux humain in situ montrent que le NO endogène exerce un rôle dans le contrôle de la lipolyse. La troisième partie de cette étude est consacrée aux relations entre le NO et le développement adipocytaire. Nous montrons que si des donneurs de NO exercent un effet inhibiteur sur la prolifération des préadipocytes, le NO endogène n'a pas d'effet sur ce processus alors que les NOS II sont exprimées à toutes les phases de l'adipogenèse. L'ensemble de ce travail met donc en évidence la voie de signalisation du NO dans l'adipocyte et l’implication de cette molécule dans le contrôle du métabolisme et du développement du tissu adipeux.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (73 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 59-71

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  • Cote : TS (2000) 092
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