Sensibilite des cellules transformees aux parvovirus humain aav-2 et murin mvm, et les proprietes oncosuppressives de ces deux types de virus a adn

par VALERIE DUVERGER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Frédéric Morinet.

Soutenue en 2000

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Parmi les virus a adn lineaire simple brin, les parvovirus autonomes et ceux adeno-associes possedent de remarquables proprietes oncosuppressives observees chez l'animal de laboratoire in vivo et sur les cellules transformees d'origine murine ou humaine in vitro. Si les parvovirus autonomes lysent preferentiellement les cellules tumorales, les parvovirus adeno-associes (aav) n'entrainent pas la mort cellulaire mais augmentent la toxicite d'agents anticancereux. L'oncolyse induite par les parvoviruses autonomes est associee a l'expression de la proteine virale non-structurale majoritaire ns-1. Par des experiences de mutagenese dirigee, nous avons pu montrer que l'etat de phosphorylation de ns-1 intervient non seulement dans la regulation de ses multiples fonctions au cours du cycle viral mais aussi dans les alterations cellulaires observees. Quant aux virus adeno-associes, ils sensibilisent les cellules aux agents anticancereux en amplifiant le signal d'execution de l'apoptose au niveau mitochondrial ou en bloquant les cellules dans les differentes phases du cycle cellulaire. L'utilisation de particules virales depourvues d'adn, de lignees cellulaires ayant l'adn virale integre dans leur genome, ou d'une lignee cellulaire exprimant les proteines non-structurales ont montre que la sensibilisation par aav ne requiert ni la replication ni l'expression virale, alors qu'en absence de synthese proteique, l'inoculation de parvovirus autonomes n'a aucun effet sur la toxicite des agents anticancereux. Ces resultats mettent en evidence un role direct et preponderant de la proteine non-structurale ns-1 des parvovirus autonomes dans l'alteration des cellules tumorales, alors que les parvovirus adeno-associes, via les interactions particule/cellule


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