Developpement de modeles toxicocinetiques et analyse statistique de donnees d'exposition au tetrachlorethylene

par PASCALE BERNILLON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de FREDERIC-YVES BOIS.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La modelisation toxicocinetique permet de decrire les processus d'absorption, de distribution et d'elimination mis en jeu dans l'organisme en cas d'exposition a une substance toxique. Elle constitue une etape essentielle de la determination de la relation dose-effets dans le cadre d'une evaluation quantitative des risques toxiques. Ce travail considere l'inference bayesienne des modeles toxicocinetiques de population par les methodes de simulations monte carlo par chaines de markov. Cette approche consiste a inserer le modele toxicocinetique deterministe dans un modele statistique hierarchique decrivant les variabilites interindividuelle et intraindividuelle, ainsi que l'incertitude sur les donnees mesurees. Une application a des donnees originales de toxicocinetique chez l'humain d'un important solvant chlore, le tetrachlorethylene (tetra), est proposee. Les donnees proviennent d'expositions repetees de 6 volontaires sains a 1 ppm de tetra pendant 6 heures. Nous avons developpe un modele toxicocinetique semi-physiologique a trois compartiments pour la distribution du tetra et un compartiment pour la cinetique de son metabolite principal. Sur les 6 sujets etudies, les estimations de la fraction de tetra metabolisee varient entre 1,4% et 19% et indiquent une importante variabilite intra-individuelle (70%cv) de cette quantite. Dans une population simulee de 1 000 individus, la fraction de tetra metabolisee est estimee a 12% en moyenne (ic 9 5 : 3,9%-26,3%). Ce travail met en evidence que le tetra est plus fortement metabolise au cours d'expositions a faible dose qu'aux doses precedemment investiguees. L'existence d'une forte variabilite intra-individuelle dans la toxicocinetique du tetra chez l'homme devrait etre prise en compte dans les futures evaluations de risques pour ce solvant.


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Informations

  • Détails : 215 p.
  • Annexes : 207 ref.

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  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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