Interactions du virus de l'immunodeficience humaine de type i avec les macrophages en culture primaire. Recherche d'inhibiteurs de l'entree virale

par LOYDA YLISASTIGUI-JOST DE STAEL HOLSTEIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JEAN CLAUDE GLUCKMAN.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les macrophages constituent une des premieres cibles du vih in vivo et jouent un role important dans l'infection par ce virus. Ils se trouvent dans l'organisme dans differents etats d'activation et de differenciation et cette heterogeneite peut expliquer les donnees controversees de la litterature sur les interactions du vih avec ces cellules. Nous avons utilise des macrophages d'individus homozygotes pour le gene ccr5 complet ou delete de 32 pb. Ceci a permis de montrer que ccr5 est bien le principal corecepteur utilise par les souches virales r5 pour penetrer dans les macrophages, et que la restriction d'infection par les souches x4 n'est pas due a un defaut d'expression de cxcr4. Cependant, en utilisant deux systemes de differenciation des macrophages, nous avons montre que l'activite antivirale de rantes depend du systeme utilise, qui genere des macrophages dans differents etats d'activation, avec notamment une expression differente des proteoglycanes de surface. L'expression de ccr5 est alors inchangee et celle de ccr3 indecelable. Les proteoglycanes de surface, notamment les chondroitines sulfates, en favorisant la fixation de rantes, conditionnent son activite antivirale, alors que leurs homologues solubles non seulement ne potentialisent pas l'activite antivirale de rantes mais peuvent la lever sous certaines conditions. Par ailleurs, nous avons tente de developper des inhibiteurs de l'entree virale, notamment des derives de rantes tronques de 7, 8, ou 9 residus du cote n-terminal. Ces derives se comportent comme des antagonistes dans le sens ou ils sont depourvus d'activite de chimiotaxie et inhibent efficacement les souches r5. Cependant, bien que ces analogues se fixent a ccr5 avec une affinite similaire a celle de rantes, leur activite antivirale est dix fois plus faible que rantes, sans doute parce que ces derives tronques ont perdu leur propriete a dimeriser. Par transfert sur une toxine de scorpion, nous avons egalement analyse une miniproteine chimerique reproduisant le site d'interaction de cd4 avec la gp120. La miniproteine, dont la structure est superposable a celle de cdr2, inhibe a des concentrations micromolaires aussi bien les isolats r5 que x4 de vih-1. Nos deux approches indiquent qu'une strategie visant a bloquer le recepteur et les corecepteurs du virus peut etre envisagee pour le developpement d'inhibiteurs de l'entree virale.


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Informations

  • Détails : 218 p.
  • Annexes : 123 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2000 481
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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