Synthese de nouveaux analogues de la bicuculline par reaction de mannich vinylogue analyse structurale et pharmacologique de ces molecules agissant au niveau du recepteur gaba a du systeme nerveux central

par RODOLPHE RAZET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Robert Hugh Dodd.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'objectif de ce travail a ete la recherche de nouveaux analogues de la bicuculline (un phtalido-isoquinoleine) depourvus du noyau phenyle d qui soient selectifs pour un des sous-types des recepteurs gaba a present dans le systeme nerveux central. C'est par des condensations entre des dienes silyloxy (furanes et pyrroles) et des 3,4-dihydroisoquinoleines ou des isoquinoleines activees par divers electrophiles selon une reaction de mannich vinylogue que de nombreux analogues ont pu etre prepares. Ces composes de nature lactonique (butenolides et butyrolactones) ou lactamique (pyrrolinones et butyrolactames) substitues en position par un noyau isoquinoleine n-fonctionnalise ont fait l'objet d'une analyse structurale et pharmacologique approfondie. Les resultats de radiocristallographie et les donnees recueillies par rmn ont ete tres utiles pour cette analyse structurale, surtout du point de vue stereochimique. Les essais d'electrophysiologie et de liaison effectues sur le recepteur gaba a au cours de cette etude suggerent l'existence de nouvelles familles de ligands de recepteur. Ainsi, certaines de ces molecules se comportent comme des pseudo-benzodiazepines agissant comme modulateur allosterique au niveau du recepteur, induisant une forte stimulation du courant gabaergique. D'autres molecules, particulierement les arylsulfonamides de configuration threo induisent egalement une forte stimulation du courant gabaergique par modulation allosterique mais interagissant avec un nouveau site du recepteur gaba a non caracterise a ce jour. Ces nouvelles molecules sont donc des agents therapeutiques potentiels pour le traitement de certains desordres du systeme nerveux central tels que l'epilepsie, l'insomnie et l'anxiete.


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  • Détails : 312 p.
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