Etude d'une synthese totale enantioselective et convergente de la bafilomycine a 1 : synthese du fragment c 1-c 1 7

par EMMANUELLE QUERON

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de ROBERT LETT.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce travail decrit une approche de la synthese totale de la bafilomycine a 1. Ce plecomacrolide, obtenu assez difficilement par fermentation, est un inhibiteur hautement specifique des h +-atpases de type vacuolaire (v-atpases) et un outil biochimique qui permet de caracteriser ces v-atpases et de les distinguer des autres atpases. Nous avons realise une synthese convergente et flexible du macrocycle c 1-c 1 7 de la bafilomycine a 1 a partir de deux fragments fonctionnalises et enantiopurs. L'etape-clef de la synthese du fragment c 1-c 1 1 correspond a l'ouverture stereo- et regioselective d'un ,-epoxymethacrylate par le trimethylaluminium en presence d'eau. Cette methode, developpee par miyashita, et la reaction d'epoxydation asymetrique de sharpless assurent la flexibilite de la synthese. Une reaction de wittig avec le carbomethoxy(methoxy)methylenetriphenyl-phosphorane sur l'aldehyde -methyl-,-insature c 3-c 1 1 donne un acces hautement stereoselectif a l'-methoxyester dienique desire, caracteristique de la bafilomycine a 1. L'addition du tributylstannylvinyllithium sur l'aldehyde c 1 4-c 1 7 substitue en par un ether de tertbutyldimethylsilyle est peu stereoselective pour donner l'adduit de type felkin-anh desire, probablement en raison d'un melange de conformeres proches en energie. Par contre la presence d'un silylene cetal en de l'aldehyde permet l'obtention stereoselective du diastereoisomere requis pour la synthese du fragment c 1 2-c 1 7. Les deux fragments sont assembles par une esterification intermoleculaire dans les conditions de yamaguchi et la macrolactonisation est realisee par un couplage de stille intramoleculaire. La macrocyclisation a ete realisee avec un rendement moyen en presence de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) et de triphenylarsine, sur un precurseur possedant un alcool libre en position 7. La taille et la conformation du macrocycle rendent probablement cette reaction difficile en raison des contraintes cinetiques liees au cycle catalytique, en particulier dans le cas d'un precurseur possedant un ether de triethylsilyle en position 7.


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Informations

  • Détails : 375 p.
  • Annexes : 310 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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