Etude de la regulation de l'expression des isodormes de l'interleukine -15 et de leurs fonctions

• Auteur / Autrice : RAFFAELE PERENO
• Direction : Bruno Azzarone
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Nous avons montre l'existence de deux isoformes de l'il-15 resultant de l'epissage alternatif de l'exon a. Les deux isoformes possedent des sequences peptidiques signales de longueur differente (respectivement, 48 et 21 aa). De plus, le peptide signal de 21 aa exprime des residus hydrophiles, atypiques dans les peptides signaux des proteines secretees, qui pourraient empecher la secretion de l'il-15. Cependant, les cellules qui expriment soit spontanement soit apres transfection les deux isoformes de l'il-15 ne secretent pas ce facteur a des taux detectables par test elisa. Nos etudes effectuees, sur plusieurs lignees tumorales, montrent la presence dans certains cas d'une microcirculation intra-cellulaire et inter-cellulaire de la proteine il-15. Ceci definit l'existence d'un pool intra-cellulaire et d'une isoforme membranaire ou secretee, non quantifiable par test elisa, bioactive et impliquee dans les mecanismes d'echappement de l'immunosurveillance. Ces resultats in vitro sont confortes par l'observation qu'in vivo la detection d'il-15 cytoplasmique pourrait se reveler comme un nouveau marqueur de l'evolution des lesions cutanees benignes en melanome malin. En ce qui concerne le role du pool intra-cytoplasmique, nous avons montre que l'il-15 et sa chaine ril-15 presentent une localisation nucleaire, suggerant l'existence d'une voie intracrine dont la fonction reste pour l'instant inconnue. Enfin, nous avons egalement montre que le complexe il-15/ril-15 est implique dans des boucles autocrines et/ou paracrines. Cette il-15 induit la liaison de l'ril-15 avec la molecule traf2, et l'activation du facteur de transcription nfkb. Donc cette chaine est impliquee dans la transduction du signal de l'il-15. L'ensemble de ces resultats suggere fortement que l'il-15 peut agir, dans un tissu tumoral, comme un facteur de survie et de proliferation. Les sources de l'il-15 pourraient etre les cellules tumorales elles meme ou les cellules stromales. En effet, des myofibroblastes de rate splenomegalique, exprimant une il-15 membranaire, sont capables d'induire la proliferation de la lignee leucemique mo-7. Cependant, les cellules mo-7 n'expriment qu'un recepteur ril-15 de faible affinite (ril-15). Ces donnees soulignent l'importance de la presentation de l'il-15 dans le microenvironnement et la potentialite du stroma a agir comme un facteur declenchant le developpement de certaines leucemies.