Analyse de l'interaction fonctionnelle entre l'interleukine-12 et le tgf-beta au cours de l'activation lymphocytaire t

par CECILE PARDOUX

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Salem Chouaib.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les cytokines jouent un role determinant dans le conflit entre le systeme immunitaire et la tumeur. Parmi les cytokines immunoregulatrices, l'interleukine-12 (il-12), suscite un interet particulier en immunotherapie antitumorale, en raison notamment de sa forte capacite a induire la production d'ifn- et a stimuler les lymphocytes cytotoxiques. Etant donne que la plupart des cellules tumorales secretent des facteurs immunosuppresseurs, comme le facteur de croissance transformant-1 (tgf-), qui participent activement au processus d'echappement tumoral, l'analyse de leurs interactions avec les cytokines immunoregulatrices est essentielle pour optimiser les strategies d'immunointervention basees sur l'utilisation des cytokines. Nous avons, au cours de ce travail, analyse dans un modele humain d'allostimulation l'effet de l'il-12 et du tgf- sur la differenciation des effecteurs t cytotoxiques, ainsi que l'interaction fonctionnelle entre ces deux cytokines au cours de l'activation lymphocytaire t. L'il-12 stimule la reponse specifique cytotoxique des lymphocytes t, tandis que le tgf- l'inhibe, effets correles a la regulation differentielle par ces deux cytokines de la voie classique (perforine/granzyme) de cytotoxicite. En revanche, nous avons montre que ni l'il-12 ni le tgf- n'ont d'effet sur les voies alternes de la reponse cytotoxique, mediees par le ligand de fas et le tnf membranaire. Par ailleurs, nous avons montre que l'effet immunosuppresseur du tgf- sur la reponse t allogenique proliferative et cytotoxique specifique s'accompagne d'une inhibition de la production d'il-12. Cette inhibition de la reponse allogenique par le tgf- ne peut-etre levee par l'apport exogene d'il612, suggerant que le tgf- exerce egalement un effet suppresseur sur le recepteur ou la signalisation de cette cytokine. Nos resultats ulterieurs indiquent en effet que le tgf- affecte l'induction de l'expression de la chaine 2 du recepteur a l'il-12 de haute affinite au cours de l'alloactivation des cellules t. Nous avons egalement montre que le tgf- inhibe la reponse a l'il-12 de cellules t pre-alloactivees, independamment de tout effet inhibiteur sur l'expression du recepteur a l'il-12 de haute affinite. L'analyse biochimique demontre que cet effet est correle a une alteration par le tgf- de la signalisation de l'il-12, caracterisee par l'inhibition de la phosphorylation des kinases jak2 et tyk2 et de l'activation du facteur de transcription stat4.


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  • Détails : 182 p.
  • Annexes : 411 ref.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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