Conception, synthese et evaluation biologique d'agents antitumoraux : analogues structuraux de l'etoposide, de la podophyllotoxine et de la 4-demethylepipodophyllotoxine

par PHILIPPE MERESSE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claude Monneret.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'etoposide (vp-16), derive hemisynthetique de la podophyllotoxine, est un medicament anticancereux notamment employe dans le traitement du cancer du poumon a petites cellules et du cancer des testicules. Poison de la topoisomerase ii, le vp-16 induit des coupures de l'adn par stabilisation d'un complexe clivable adn/enzyme. La toxicite hematologique, le developpement de resistance, l'inactivation metabolique, et la faible hydrosolubilite de l'etoposide sont autant de facteurs limitants qui justifient la synthese d'analogues presentant une meilleure efficacite therapeutique. Dans un premier temps, nous decrivons l'hemisynthese d'un derive pour lequel le domaine aromatique du vp-16 a ete etendu. Le cycle a de type methylenedioxy de l'etoposide a ainsi ete remplace par un cycle pyridazine. Dans ce contexte, une strategie basee sur la reaction de couplage de stille est mise en uvre. L'homologation du cycle -lactonique de la podophyllotoxine et de la 4-demethylepipodophyllotoxine (4-dmep) en cycles -lactoniques a ensuite ete etudiee. Plusieurs approches ont ete successivement developpees pour acceder aux differents homologues : olefination de wittig et reaction de cyanation. D'autre part, un derive retrolactonique de la 4-dmep a ete synthetise. Finalement, nous avons developpe un type de substitution originale de la position c-4 de la 4dmep et de ses analogues lactoniques precedemment synthetises. Des derives de type carbamate aromatique et aliphatique ont ainsi ete prepares. Une synthese efficace du npf, un derive amine en c-4 de la 4-demethylepipodopophylloxine, est par ailleurs decrite. Dans le dernier chapitre, nous rapportons l'evaluation biologique des differents composes synthetises au cours de ce travail. Des mesures

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Informations

  • Détails : 457 p.
  • Annexes : 617 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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