Etude conformationnelle du dinucleotide c pg dans d(gaaaacgttttc) 2. Effet de la methylation et d'un mesappariement c-a sur les adduits dodecamere-bispyridinium

par LAURENCE MENAGER MARCOURT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de GUY DODIN.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La conformation du dodecamere d(gaaaacgttttc) 2 (cg), de la sequence methylee sur le carbone 5 de la cytosine centrale d(gaaaame 5cgttttc) 2 (mecg) et de la sequence mesappariee d(gaaaacattttc) 2 (ca) est etudiee en solution par rmn ( 1h et 3 1p) et par mecanique moleculaire sous contraintes experimentales. Les trois oligonucleotides, de conformation adn-b, possedent des differences structurales importantes. La substitution des paires c-g centrales par deux paires c-a induit des modifications structurales plus importantes localement et globalement que celles generees par l'encombrement sterique des deux groupes methyles de mecg. Le site cpg de cg adopte la conformation habituellement trouvee lorsqu'il est situe dans une tetrade acgt. En revanche, cette conformation est differente de celle du site cpg de d(atgacgtcat) 2 (cre), determinee dans notre groupe de biophysique. La malleabilite de cpg est confirmee par cette etude et nous montrons que le degre de flexibilite des trois ou quatre nucleotides adjacents au site cpg, en 5 and en 3, determine celui de cpg. Ainsi, la presence dans la sequence cg d'un train rigide de quatre a-t rend cpg peu flexible. Les deux mesappariements c-a adjacents et d'une facon moindre la methylation des deux cytosines centrales sont un moyen de rendre a l'edifice une certaine flexibilite. L'etude de l'interaction de ces trois dodecameres avec un derive bispyridinium ponte substitue (bpac 8) confirme l'importance de la conformation des fragments d'adn et de leur aptitude a la deformation dans les processus de reconnaissance. Ce travail confirme le mode d'interaction du bpac 8. Lors d'un premiere etape rapide, le dication s'approche de l'adn du cote du petit sillon et un complexe non covalent se forme. Puis, une reaction entre la fonction aldehyde du bpac 8 et le groupe nh 2 des guanines intervient si l'oligonucleotide est suffisamment flexible pour s'ajuster au mieux au ligand.


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Informations

  • Détails : 169 p.
  • Annexes : 139 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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