La proteolyse de l'insulin-like growth factor binding protein-4 (igfbp-4) dans les follicules ovariens chez les mammiferes domestiques : identification de la protease, etude de sa regulation, consequences sur la maturation folliculaire

par SABINE MAZERBOURG

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de DANIELLE MONNIAUX.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les igfs (insulin-like growth factors) jouent un role crucial dans le developpement folliculaire en amplifiant l'action des hormones gonadotropes hypophysaires, fsh et lh. Leur action stimulante est modulee par la presence de proteines de liaison, les igf-binding proteins (igfbps), dans le liquide folliculaire. Chez la brebis, la vache, la truie, la jument et la femme, la croissance et l'atresie folliculaire sont associees respectivement a une diminution et a une augmentation des teneurs en igfbp-4 dans le liquide folliculaire. Ces variations sont essentiellement dues a des variations de l'activite proteolytique capable de la degrader. Les objectifs de notre travail ont ete 1) d'identifier la protease responsable de la degradation proteolytique de l'igfbp-4 dans les follicules preovulatoires ; 2) de determiner les mecanismes locaux de regulation de l'activite proteolytique ; 3) de rechercher le role biologique des fragments de proteolyse de l'igfbp-4 dans la maturation folliculaire. Nous avons montre que la pregnancy-associated plasma protein-a (papp-a) est la metalloprotease impliquee dans la degradation de l'igfbp-4 dans les follicules preovulatoires de brebis, de vache, de truie et de jument. Chez la truie et la vache, l'expression des arnms de la papp-a dans les cellules de granulosa est etroitement correlee a celle de l'aromatase et des recepteurs a lh. Elle est maximale dans les follicules preovulatoires et faible, mais non nulle, dans les follicules atretiques et dans les follicules immatures. Au niveau post-traductionnel, l'igf-i potentialise la proteolyse de l'igfbp-4 par la papp-a. A l'inverse, les igfbp-2 et -3 ainsi que des peptides de liaison a l'heparine derives du domaine carboxy-terminal de l'igfbp-3 ou -5 ou du ctgf (connective tissue growth factor), du hip (heparan/heparin interacting peptide) et de la vitronectine inhibent la degradation de l'igfbp-4 par le liquide folliculaire de follicules preovulatoires. Ces effets passent par une reduction de la biodisponibilite intrafolliculaire des igfs et/ou par une interaction directe avec la papp-a par l'intermediaire du domaine de liaison a l'heparine. Enfin, in vitro, des resultats preliminaires montrent un effet potentialisateur des fragments carboxy-terminaux de l'igfbp-4 sur la production de progesterone par les cellules de granulosa ovines cultivees en presence d'igf-i, suggerant que la degradation proteolytique de l'igfbp-4 aboutit a une amplification de l'action de l'igf-i en participant a l'augmentation de sa biodisponibilite et en potentialisant son action au niveau cellulaire.


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  • Détails : 312 p.
  • Annexes : 496 ref.

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  • Cote : PMC RT P6 2000
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