Regulations multiples des adenylyl cyclases. Effets de la surexpression de differentes isoformes des adenylyl cyclases sur la fonction cardiaque

par LARISSA LIPSKAIA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Jacques Hanoune.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Dans les cardiomyocytes, la voie de signalisation couplee a l'ampc est le principal regulateur de la fonction contractile. L'adenylyl cyclase (ac) semble etre un element-cle de l'integrite fonctionnelle de la cascade recepteur - messager -effecteur. Les neuf isoformes d'ac clonees actuellement sont differentes les unes des autres par leur sequence en acides amines, leur distribution tissulaire et leur regulation. En particulier, l'isoforme majoritaire cardiaque ac5 est inhibee par le calcium, l'isoforme neurospecifique ac8 est activee par le complexe calcium/calmoduline. Afin d'elucider le role des isoformes d'adenylyl cyclase dans le controle de la fonction contractile cardiaque, nous avons : i. ) aborde le role precoce des ac au cours de la differenciation in vitro des cellules pluripotentes p19 ; ii. ) produit deux modeles de souris transgeniques surexprimant dans le cur soit ac5, soit ac8. Lors de la differenciation des cellules pluripotentes p19, nous avons observe une regulation precoce tissu specifique de differentes isoformes d'ac : l'apparition du messager codant pour l'ac5 est correlee avec l'apparition des marqueurs de la differenciation terminale des cardiomyocytes, alors que l'apparition de messager codant pour ac8 est correlee avec la differenciation neuronale. La surexpression dans le cur de souris transgenique de chacune de ces deux isoformes conduit au developpement d'un phenotype specifique. La surexpression de l'isoforme predominante cardiaque ac5 induit une cardiomyopathie. En revanche, l'expression dans le cur d'une isoforme stimulee par le complexe calcium/cam (ac8), a un effet positif sur la frequence et l'inotropisme cardiaque. Les affections cardiaques chroniques chez l'homme sont caracterisees par des anomalies de la production d'amp cyclique. Nos resultats montrent qu'un defaut de la transduction du signal adrenergique pourrait etre corrige par une expression cardiaque d'une ac stimulee par le complexe ca2+/cam et ouvrent de nouvelles possibilites a la therapie genique inotrope de l'insuffisance cardiaque. En conclusion, nos resultats suggerent une compartimentation stricte des voies de signalisation de l'ampc, couplees aux differentes isoformes d'adenylyl cyclases dans le cur.


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  • Détails : 258 p.
  • Annexes : 461 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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