Action teratogene d'un inhibiteur de la 7 sterol reductase (ay9944) chez l'embryon de rat, etude biochimique et moleculaire. Un modele animal pour le syndrome de smith-lemli-opitz

par WASSILA GAOUA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Charles Roux-Meulien.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le syndrome polymalformatif humain smith-lemli-opitz (slo) qui comprend plusieurs anomalies du developpement est associe a un deficit de l'activite de la 7-dhc-reductase provoquant une hypocholesterolemie et une accumulation de 7-dehydrocholesterol. Un modele animal de cette maladie qui produit des perturbations metaboliques et des malformations proches de celles observees dans le slo, est obtenu par administration d'un inhibiteur de la 7-dhc-reductase (ay9944) a des rates gestantes. Nous avons etudie ce modele pour definir l'impact respectif de l'hypocholesterolemie et de l'accumulation de 7-dhc dans l'apparition des malformations. Nous avons montre que la cholesterolemie en deca d'une valeur seuil est la cause majeure des malformations. In vivo, le 7-dhc n'est pas teratogene tant que la cholesterolemie est suffisante pour un developpement normal. Par ailleurs, le 7-dhc et ses derives oxydes sont teratogenes in vitro. Ils contribueraient a l'aggravation de l'hypocholesterolemie par une perturbation du transport du cholesterol vers l'embryon. Cette toxicite est reduite in vitro par l'addition de vitamine e. Nous avons complete ce travail en determinant le mecanisme moleculaire de l'action de l'ay par l'etude de la voie de signalisation de la proteine sonic hedgehog (shh). Cette derniere est un puissant morphogene dont l'activation necessite un couplage a du cholesterol. Nous avons montre que l'hypocholesterolemie provoque une diminution de l'expression de certains de ses genes cibles impliques dans la differentiation et la specification du cerveau anterieur. Ce travail apporte une contribution a la connaissance des cibles moleculaires de l'ay. Nos resultats sont compatibles a l'hypothese d'une perte de fonction de shh dans

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Informations

  • Détails : 178 p.
  • Annexes : 200 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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