Hemisynthese et synthese totale d'analogues du rhazinilame

par CHRISTOPHE DUPONT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de FRANCOISE GUERITTE.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le rhazinilame, compose naturel isole de nombreuses apocynaceae, possede une activite originale sur le systeme tubuline-microtubules implique dans la formation du fuseau mitotique. De facon a approfondir nos connaissances sur le schema des relations structure-activite de ce compose, l'obtention de nouvelles molecules analogues du rhazinilame a ete ici envisagee. Ceci a ete realise selon deux voies distinctes : l'hemisynthese de derives du rhazinilame d'une part et la synthese totale d'analogues du rhazinilame d'autre part. L'activite biologique sur tubuline ainsi que la cytotoxycite sur cellules kb de chacun des composes analogues du rhazinilame obtenus dans ce travail sont decrites. Une amelioration de l'hemisynthese du rhazinilame a partir d'un autre compose naturel, la 1,2-didehydroaspidospermidine, a ete effectuee. Cette methode a ensuite ete utilisee de facon a synthetiser quatre nouveaux derives du rhazinilame substitues sur le cycle d. La substitution par des groupements hydrophobes de la position 14 du rhazinilame entraine une forte diminution de l'interaction avec le recepteur. La fonctionnalisation par une double liaison au niveau des positions 14 et 15 affecte peu l'activite biologique. La synthese totale d'analogues du rhazinilame en serie phenyl-pyrrole a egalement ete envisagee. La methode de suzuki a ete utilisee pour effectuer le couplage catalyse au palladium d'un acide boronique phenylique avec plusieurs derives halogenes du pyrrole. Un nouvel analogue comportant un lactame a sept chainons contre neuf pour le rhazinilame a ete obtenu a la suite de cette etude. Cet analogue induit une legere inhibition de la polymerisation de la tubuline en microtubules. Ce resultat ouvre la voie a la recherche de nouvelles molecules biaryliques interagissant avec ce recepteur.


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Informations

  • Détails : 221 p.
  • Annexes : 122 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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